巴基斯å¦æ…¢æ€§ç²’ç»†èƒžç™½è¡€ç—…æ‚£è€…ç»†èƒžè‰²ç´ P450 和谷胱甘肽 S 转移酶多æ€æ€§å¯¹å°¼ç½—替尼治疗å应的影å“
背景
ç»†èƒžè‰²ç´ P450 (CYP) 和谷胱甘肽 S 转移酶 (GST) 是é‡è¦çš„生物转化酶,负责抗癌è¯ç‰©å’Œè‡´ç™Œç‰©çš„解毒。这些酶的多æ€æ€§å¯èƒ½æžå¤§åœ°å½±å“对 CML çš„æ˜“æ„Ÿæ€§å’Œé…ªæ°¨é…¸æ¿€é…¶æŠ‘åˆ¶å‰‚çš„æ•´ä½“åŠŸæ•ˆã€‚æœ¬ç ”ç©¶æ—¨åœ¨è¯„ä¼° GST å’Œ CYP 多æ€æ€§å¯¹ CML å‘生的å¯èƒ½å½±å“,以åŠé¢„æµ‹å·´åŸºæ–¯å¦ CML 患者尼罗替尼治疗的治疗结果。
方法
通过 RFLP æˆ–å¤šé‡ PCR 评估 CYP 1A1*2Cã€GSTP1 (A3131G)ã€GSTT1 å’Œ GSTM1 的多æ€æ€§å˜å¼‚性。通过 qPCR 对 BCR ABL1 转录物进行é‡åŒ–,以监测对尼罗替尼的å应。
结果
CYP1A1*2C æ‚åˆå’Œ GSTP1 纯åˆå¤šæ€æ€§ä¼¼ä¹Žæ˜¯å‘生 CML 的一个促æˆå› ç´ ã€‚æ€»å…±æœ‰ 12 åæ— å应者ã€66 åå应者和 21 å部分å应者。应ç”者ä¸æœ€å¸¸è§çš„åŸºå› åž‹æ˜¯æ— æ•ˆçš„ GSTM1,其次是 CYP 1A1 å’Œ GSTP1-野生型 ( p  = < 0.05)ã€‚è€Œçº¯åˆ GSTP1 å’Œ GSTT1 æ— æ•ˆåŸºå› åž‹ä»…åœ¨å°¼ç½—æ›¿å°¼æ— å应者ä¸æ˜¾ç€æ›´é«˜ã€‚
结论
å› æ¤ï¼Œå¯ä»¥å¾—出结论,野生型 CYP1A1ã€GSTP1 å’Œæ— æ•ˆ GSTM1 å¯èƒ½ç»å¸¸ä¸ŽæŽ¥å—尼罗替尼治疗的患者的良好结果相关,æ£å¦‚大多数 CML 患者的æŒç»æ·±åº¦åˆ†åå应所æè¿°çš„é‚£æ ·ã€‚
背景
慢性粒细胞白血病 (CML) 是一ç§éª¨é«“祖细胞的血液病。由于ä¸å—控制的过度生产,它通常表现为白细胞增多以åŠéª¨é«“细胞和ä¸æ€§ç²’细胞的积累。CML çš„ç—…å› å¾ˆå¤æ‚,并且与过度暴露于è¾å°„有关。CML 的诊æ–基于是å¦å˜åœ¨å¼‚常易ä½çš„染色体,称为费城染色体 (Ph)。由于这ç§æ˜“ä½ï¼Œè‡´ç™ŒåŸºå› ABL1 从 22 å·æŸ“色体移动到 9 å·æŸ“色体上的 BCR åŸºå› ï¼ŒBCR åŸºå› ç§»åŠ¨åˆ° ABL1 ä½ç½®ï¼Œå¯¼è‡´ BCR/ABL1 激酶的形æˆã€‚ç”±æ¤äº§ç”Ÿçš„有缺陷的酪氨酸激酶会刺激细胞ä¸å—控制的增殖,从而导致细胞凋亡å‡å°‘ï¼Œä»Žè€Œå¯¼è‡´åŸºå› ç»„ä¸ç¨³å®šã€‚作为一ç§æ²»ç–—选择,酪氨酸激酶 (TKI) çš„é¶å‘抑制剂,如甲磺酸伊马替尼 (Glivec) 用于治疗 CML。最åˆå®ƒä¸º CML 患者æ供了æŒç»çš„分å缓解,但高达 33% 的患者由于çªå˜å’Œè¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å˜å¼‚性而产生è€è¯æ€§å’Œ/或å应丧失。尼罗替尼 (Tasigna) 是第二代 TKI,它克æœäº†è€è¯æ€§å’Œå应丧失问题,并实现了对 Ph 阳性 CML 的良好è€å—性和å应。它是一ç§å¯¹ BCR ABL1 激酶具有更高选择性的氨基苯基嘧啶è¡ç”Ÿç‰©ï¼Œç”±äºŽæ›´å¿«ã€æ›´æ·±å…¥å’ŒæŒç»çš„细胞é—ä¼ å¦å’Œåˆ†å生物å¦ç‰¹æ€§ï¼Œè¢«æ¬§æ´²è¯å“管ç†å±€ (EMA) 和美国食å“å’Œè¯ç‰©ç®¡ç†å±€ (FDA) 批准为 CML 的一线治疗è¯ç‰©ã€‚回应。相关的è‚è„和胰腺毒性å¯ä»¥é€šè¿‡ç®€å•çš„测试进行监测,并且通常是å¯æŽ§çš„。在治疗白血病时,主è¦ç›®æ ‡æ˜¯é€šè¿‡é¶å‘ TKI 疗法控制或å‡å°‘异常细胞增殖。当与 TKI 相关的ä¸è‰¯äº‹ä»¶è¶…出å¯æŽ¥å—çš„é™åº¦æ—¶ï¼Œå»ºè®®æ›´æ”¹ TKI。ä¸å¹¸çš„是,巴基斯å¦æ²»ç–— CML çš„å¯ç”¨ TKI ä»…é™äºŽä¼Šé©¬æ›¿å°¼å’Œå°¼ç½—替尼。æ®æŠ¥é“,当地人群的 TKI 结构域çªå˜é¢‘率很高,建议改用尼罗替尼或普纳替尼作为二线治疗。由于医疗基础设施薄弱和难以负担的长期癌症治疗,尼罗替尼被规定为巴基斯å¦æ…¢æ€§å’ŒåŠ 速期 CML 的一线治疗è¯ç‰©ï¼Œå¹¶å¯¹ä¸è‰¯äº‹ä»¶è¿›è¡Œä¸¥æ ¼ç›‘测和管ç†ã€‚需è¦é’ˆå¯¹ä¸€çº¿å°¼ç½—替尼治疗的长期结果åŠå…¶å®‰å…¨æ€§å’Œæœ‰æ•ˆæ€§è¿›è¡Œæœ¬åœ°ç ”究æ¥æ”¯æŒè¿™ç§åšæ³•ã€‚
æ¤å¤–,在使用第二代 TKI 作为æˆäºº CML 的一线治疗时,ä¸èƒ½å¿½è§†è¯ç‰©ä¸è‰¯ååº”çš„é£Žé™©ã€‚è®¸å¤šç ”ç©¶äººå‘˜çš„å…´è¶£å·²ç»å‘展到找出在è¯ç‰©ä»£è°¢é…¶ (DMEs) åŸºå› ä¸å˜åœ¨ç§ç³»å¤šæ€æ€§çš„è€è¯æ€§å’Œå¯¹ TKI 缺ä¹å应的任何关è”以åŠæœ‰åˆ©çš„ TKI 治疗结果的显ç€å…³è”(特别是伊马替尼)和 GST å’Œ CYP 的多æ€æ€§ç¼ºé™·å·²è¢«è®°å½•ã€‚这些多æ€æ€§å¯ä»¥è°ƒèŠ‚è¯ç‰©æ‘„å–ã€ä»£è°¢æ¿€æ´»å’Œæ¶ˆé™¤ã€‚DME 有助于外æºæ€§ç‰©è´¨å¤±æ´»å’Œè¯ç‰©ç”Ÿç‰©è½¬åŒ–。这些 DMEs åŸºå› ä¸çš„多æ€æ€§å¯èƒ½å¯¼è‡´è¿™äº›é…¶çš„活性丧失ã€é™ä½Žæˆ–å¢žåŠ ã€‚å› æ¤ï¼Œè¿™äº›åŸºå› 的任何缺陷都å¯èƒ½å¯¼è‡´æ²»ç–—失败ã€ä¸è‰¯å应和ä¸æ¯’。人体内的è¯ç‰©ä»£è°¢åˆ†ä¸ºä¸‰ä¸ªé˜¶æ®µï¼ŒåŒ…括ä¸åŒçš„è¯ç‰©è§£æ¯’é…¶ DME I 期酶如 CYP ä»¥åŠ II 期 DME 有助于将脂溶性éžæžæ€§å¼‚生物质转化为æžæ€§äº²æ°´æ€§æ— 毒代谢物,从而å¯ä»¥å¾ˆå®¹æ˜“地被 III 期转è¿é…¶åŽ»é™¤ã€‚é‡è¦çš„ II 期 DME 之一是 GSTï¼Œå®ƒå°†å¼‚ç”Ÿç´ ä¸Žæ°´æº¶æ€§åŒ–åˆç‰©ï¼ˆå¦‚还原型谷胱甘肽 (GSH)ã€UDP-è‘¡è„糖醛酸ã€ç”˜æ°¨é…¸ï¼‰ç»“åˆã€‚除了缀åˆï¼Œè¿‡æ°§åŒ–氢的还原导致氧化型谷胱甘肽的产生也通过 GST 的作用å‘生。GST是åŒå·¥é…¶çš„超级家æ—,进一æ¥åˆ†ä¸ºå…«ç±»ã€‚它们是 mu (M)ã€theta (T)ã€pi (P)ã€alpha (A)ã€sigma (S)ã€kappa (K)ã€zeta (Z) å’Œ omega (O)。
已广泛报é“了ä¸åŒäººç¾¤ä¸DMEs多æ€æ€§æ‚£ç—…率的å˜å¼‚性。由于多æ€æ€§ DME 导致的这些代谢能力差异å¯èƒ½ä¼šå½±å“è¯ç‰©ä»£è°¢å¹¶æœ€ç»ˆå½±å“治疗结果。DME 多æ€æ€§çš„è¯ç‰©é—ä¼ å¦ç›æŸ¥å¯èƒ½æœ‰åŠ©äºŽç¡®å®š TKI 的个性化剂é‡æˆ–ä¸ºæ— å应的患者æ供替代管ç†ã€‚由于缺ä¹å…³äºŽå·´åŸºæ–¯å¦ CML 患者 GST å’Œ CYP åŸºå› å¤šæ€æ€§å˜å¼‚频率的大é‡æ•°æ®ï¼Œæœ¬ç—…ä¾‹å¯¹ç…§ç ”ç©¶æ—¨åœ¨ç¡®å®šå®ƒä»¬çš„é¢‘çŽ‡ï¼Œä»¥ä¼°è®¡è¿™äº›å¤šæ€æ€§ä¸Ž CML æ˜“æ„Ÿæ€§å¢žåŠ çš„å¯èƒ½è”系,其次确定GST å’Œ CYP 多æ€æ€§å¯¹é¢„测 CML 患者 TKI 治疗å应的影å“。
方法å¦ä¹ 规划
æœ¬ç—…ä¾‹å¯¹ç…§ç ”ç©¶äºŽ 2013 年至 2019 年在å¡æ‹‰å¥‡å›½å®¶è¡€æ¶²ç–¾ç—…和骨髓移æ¤ç ”究所 (NIBD) è¿›è¡Œã€‚ç» NIBD 伦ç†å®¡æŸ¥å§”员会 (NIBD/RD/ 155–37-2013 并符åˆèµ«å°”辛基宣言的原则。
ç ”ç©¶äººç¾¤
æœ¬ç ”ç©¶å…±æ‹›å‹Ÿäº† 99 å CML 患者和 169 å年龄匹é…çš„å¥åº·å¯¹ç…§ã€‚患者的选择基于临床体å¾å’Œç—‡çŠ¶ï¼ˆè…¹éƒ¨ä¸é€‚ã€ç–²åŠ³ã€ä½“é‡å‡è½»å’Œè´«è¡€ï¼‰å’Œè´¹åŸŽæŸ“色体或 BCR-ABL åŸºå› èžåˆçš„å˜åœ¨ã€‚
治疗和å应定义
ä¸ºäº†ç ”ç©¶ DME 多æ€æ€§ç¼ºé™·å¯¹å°¼ç½—替尼治疗的个体影å“ï¼Œåœ¨è¿›é¤ 1 å°æ—¶å‰æŽ¥å—尼罗替尼 300 mg æ¯å¤©ä¸¤æ¬¡ä½œä¸ºä¸€çº¿æ²»ç–—çš„æ‚£è€…è¢«çº³å…¥ç ”ç©¶ã€‚æ²»ç–—å应éµå¾ª ELN 建议 2013。在治疗三个月时将完全血液å¦å应定义为æ£å¸¸çš„血细胞计数,没有未æˆç†Ÿçš„粒细胞ã€å—œç¢±æ€§ç²’细胞或å˜åœ¨åŽŸå§‹ç»†èƒžä»¥åŠä¸å¯è§¦åŠçš„脾è„。主è¦åˆ†åå应定义为BCR-ABL/ABL的转录比å°äºŽ0.1%。深分åå应(轻微和最å°ï¼‰å®šä¹‰ä¸º BCR-ABL/ABL 在 IS 上的转录比率分别å°äºŽ 0.01% å’Œ 0.0032%。在达到分åå应åŽçš„任何时间失去å应和在 12 个月åŽæœªèƒ½è¾¾åˆ°åˆ†åå应被定义为治疗失败。还确定了 Sokal 风险评分。它被定义为 CML 患者的预åŽæŒ‡æ ‡ï¼Œå¯é¢„测对治疗的å应和诊æ–时的å˜æ´»çŽ‡ã€‚患者被分为低ã€ä¸ã€é«˜é£Žé™©ï¼ŒSokal 评分 < 0.8ã€0.8-1.2 å’Œ > 1。2分别。å应者是那些已ç»å®žçŽ°æ·±åº¦å’Œä¸»è¦åˆ†åå应的人。部分å应患者是那些在 3 个月时达到 CHR 的患者,而éžå应患者是那些在给定时间点未能达到血液å¦å’Œåˆ†åå应的患者。治疗å应评估的ä¸ä½éšè®¿æ—¶é—´ä¸º 47 个月。
DME多æ€æ€§çš„分å分æž
å°†æ–°é²œçš„å…¨è¡€æ ·æœ¬æ”¶é›†åœ¨ EDTA 管ä¸ã€‚制备外周血涂片用于显微镜评估,并通过自动溶血仪Sysmex XN1000(Kobe,Japan)进行细胞计数。使用æ¥è‡ª Qiagen (Qiagen Cat #51,306, USA) çš„ QIAmp DNA 试剂盒从全血ä¸åˆ†ç¦»åŸºå› 组 DNA。GSTM1 å’Œ GSTT1 åŸºå› çš„é—ä¼ å¤šæ€æ€§åˆ†æžåŸºäºŽå¤šé‡ PCR 方法,使用 Rocha ç‰äººå…ˆå‰è®¾è®¡çš„引物。GSTT1 å’Œ GSTM1 的纯åˆç¼ºå¤±æˆ–æ— æ•ˆç‰ä½åŸºå› 导致这些酶ä¸è¡¨è¾¾ï¼Œå¦‚通过 PCR ä¸å˜åœ¨æ‰©å¢žäº§ç‰©æ‰€è¯å®žçš„é‚£æ ·ã€‚Î²-ç 蛋白用作æ¯ä¸ªæ ·å“的内部对照。GSTT1 阳性个体的预期扩增å大å°ä¸º 480 bp,GSTM1 ä¸çš„预期扩增å大å°ä¸º 215 bp。如 Voso ç‰äººæ‰€è¿°ï¼Œé€šè¿‡ RFLP-PCR åˆ†æž GSTP1A313G å’Œ CYP1A1 * 2C åŸºå› åž‹ã€‚ å’Œ Razmkhak ç‰äººã€‚。
统计分æž
采用å¡æ–¹æ£€éªŒæ¯”较患者和å¥åº·ç»„多æ€æ€§DMEs的频率。使用统计软件包 SPSS 22 版还确定了风险率和 95% 置信区间。å°äºŽ 0.05çš„p值被认为具有统计å¦æ„义。索å¡å°”分数由索å¡å°”计算器确定。OS 采用 Kaplan-Meier 方法计算。
结果CML患者的临床特å¾
共有63å男性和36å女性。æ¤å¤–,分别有 97 人和 2 人被诊æ–ä¸ºæ…¢æ€§æœŸå’ŒåŠ é€ŸæœŸçš„ CML(表1)。在 99 人ä¸ï¼Œæœ‰ 66 人是å“应者(男性:36 人,女性:30 人)。å…åæ‚£è€…å› è½¬åŒ–ä¸ºæ€¥å˜å±è±¡è€Œæ»äº¡ï¼ˆè¡¨1)。在功能生化å˜é‡ä¸ï¼Œä¸Žå¥åº·å—试者相比,CML 组ä¸åªæœ‰ ALP 显ç€å‡é«˜ï¼ˆè¡¨2)。
表 1 CML 患者的临床特å¾ã€‚
表2 CMLæ‚£è€…ç”ŸåŒ–æŒ‡æ ‡
CYP1A1*2Cã€GSTP1A313G å’Œ GSTM1/GSTT1 åŸºå› åž‹çš„é¢‘çŽ‡åˆ†å¸ƒ
记录了 99 å CML 患者和 169 åå¯¹ç…§é˜Ÿåˆ—ä¸ CYP1A1*2Cã€GSTP1A313G å’Œ GSTM1/GSTT1 åŸºå› åž‹çš„é¢‘çŽ‡ã€‚CYP 1A1*2C çš„æ‚åˆåŸºå› 型在 CML 患者ä¸æ¯”在对照ä¸æ›´å¸¸è§ï¼ŒOR 为 2.6(p  = 0.006;表3)。åŒæ ·ï¼Œä¸Žå¯¹ç…§ç»„ 21(12%)和 6(4%)相比,CML 患者 20(15%)和 56(38%)的 GSTP1 Ile/Val å’Œ Val/Val çªå˜åŸºå› 型表达显ç€æ›´é«˜ã€‚GSTT1 å’Œ GSTM1 似乎与 CML çš„å‘ç”Ÿæ— å…³ï¼Œæ— è®ºæ˜¯å•ç‹¬è¿˜æ˜¯ç›¸äº’结åˆï¼ˆè¡¨3)。æ¤å¤–,还探讨了ä¸åŒ DME åŸºå› ä¸å¤šä¸ªå¤šæ€æ€§ç¼ºé™·çš„组åˆå¯¹ CML å‘生的影å“(补充表1)。有趣的是,表3ä¸åˆ—出的七ç§ä¸åŒç»„åˆä¸Ž CML 显ç€ç›¸å…³ï¼Œé£Žé™©çŽ‡ä¸º 4.1-11.51。
表 3 CML 患者与对照组 CYP1A1*2Cã€GSTP1A313G å’Œ GSTM1/GSTT1 的分布
åŸºå› å¤šæ€æ€§ä¸Žè¡€æ¶²å¦/分åå应的关è”
æ ¹æ®è¯Šæ–时的 Sokal 评分对患者进行隔离,观察到野生型 GSTP1 与低风险和ä¸ç‰é£Žé™©ç»„患者显ç€ç›¸å…³ï¼ˆå›¾ 1)。然而,åŒç©ºç¼ºå¤±ï¼ˆGSTM1 å’Œ GSTT1 å‡ä¸å˜åœ¨ï¼‰ä¸Žé«˜é£Žé™© Sokal 相对风险评分显ç€ç›¸å…³ï¼ˆå›¾ 1)。æºå¸¦ AA 野生型 CYP1A1 åŸºå› åž‹çš„æ‚£è€…å…·æœ‰è¾ƒé«˜çš„å®Œå…¨è¡€æ¶²å¦å应率(42.85%)和深度分åå应率(73.33%,表4)。åŒæ ·ï¼Œåœ¨åŒæ—¶æºå¸¦ GSTM1 å’Œ GSTT1 åŸºå› çš„æ‚£è€…ä¸è§‚察到完全的血液å¦å应。注æ„到 T 缺失患者(50%)的部分血液å¦ååº”é«˜äºŽé‡Žç”Ÿåž‹åŸºå› ï¼ˆGSTM1/GSTT1,表3)。æ¤å¤–ï¼Œæ— æ•ˆ GSTM1 与主è¦åˆ†åå应显ç€ç›¸å…³ï¼ˆè¡¨4)。未能实现分åå应也å—到ä¸åŒåŸºå› 组åˆçš„å½±å“(补充表2)。有趣的是,Val/Val åœ¨æ— å应者ä¸æ˜¾ç€é«˜ã€‚GSTP1 æ‚åˆ (Ile/Val) åŸºå› åž‹ä¸Ž TFS ( p = 0.005)之间å˜åœ¨æ˜¾ç€å…³è”, 而野生型 CYP1A1 å’Œ GSTP1 (Ile/Ile) åœ¨æ— äº‹ä»¶å¹¸å˜è€…ä¸å¸¸è§ï¼ˆè¡¨5ï¼›p  = 0.05)。
图。1
ä¸åŒ Sokal é£Žé™©ç»„ä¸ DME åŸºå› åž‹çš„é¢‘çŽ‡åˆ†å¸ƒ
表 4 CML 患者血液å¦å’Œåˆ†åå¦ååº”ä¸ŽåŸºå› å¤šæ€æ€§çš„关系
表 5 ä¸åŒåŸºå› 型对所有治疗结果的影å“
DMEåŸºå› åž‹å¯¹æ‰€æœ‰æ²»ç–—ç»“æžœçš„å½±å“
治疗的总体结果也在平å‡éšè®¿ 51.33 个月时确定。对尼罗替尼治疗有 66 åå应者ã€21 å部分å应者和 12 åæ— å应者(表5)。有趣的是,野生型 CYP1A1ã€GSTP1 å’Œ GSTM1 缺失在å“应者ä¸éžå¸¸é¢‘ç¹ã€‚部分应ç”者æºå¸¦æ‚åˆçªå˜åŸºå› åž‹ CYP1A1ã€GSTP1 和野生型 GSTM1/GSTT1ï¼Œè€Œçº¯åˆ GSTP1 åŸºå› åž‹ä¸Žæ²»ç–—å¤±è´¥æ˜¾ç€ç›¸å…³ã€‚GSTT1缺失在失败组ä¸ä¹Ÿå¾ˆå¸¸è§ï¼Œä½†æœªèƒ½è¾¾åˆ°ç»Ÿè®¡å¦æ„义。在 99 å患者ä¸ï¼Œæœ‰ 6 å患者在接å—治疗åŽæ»äº¡ï¼Œæ— 论其 Sokal 风险评分如何。所有这些患者å‡ä¸ºæ— å应男性,平å‡å¹´é¾„为 41 å²ã€‚è¿˜é€šè¿‡å¯¹æ•°ç§©æ£€éªŒç ”ç©¶äº†DMEs多æ€æ€§ä¸Žå°¼ç½—替尼治疗患者的总体生å˜çŽ‡ä¹‹é—´çš„关系。GSTM1 å’Œ GSTT1 多æ€æ€§ä¸å½±å“总生å˜æœŸã€‚然而,P  = 0.05)。æ¤å¤–,GSTP1A313Gæ‚åˆçªå˜åŸºå› 型倾å‘于影å“更好的å˜æ´»çŽ‡ï¼ˆå¯¹æ•°ç§©æ£€éªŒP值:0.029,图 2)。
图 2
基于 DME åŸºå› åž‹è¡¨ç¤º TKI 治疗åŽç›´è‡³æ»äº¡ä½œä¸ºç»ˆç‚¹çš„总生å˜æœŸï¼ˆå¤©ï¼‰çš„ Kaplan-Meier 生å˜æ›²çº¿ã€‚CYP1A1 åŸºå› åž‹ï¼ˆå¯¹æ•°ç§©æ£€éªŒP  = 0.05)。b GSTP1A313G(对数秩检验P值:0.029)
讨论
TP53ã€KRASã€DDR2ã€KLK3ç‰è®¸å¤šè°ƒæŽ§åŸºå› çš„çªå˜å’ŒSNPç‰é—ä¼ æ”¹å˜æ˜¯ç™Œç—‡æ˜“æ„Ÿæ€§å¢žåŠ çš„ä¸»è¦åŽŸå› ã€‚è¿™äº›è°ƒèŠ‚åŸºå› çš„å˜å¼‚å½±å“é‡è¦ç»†èƒžè¿‡ç¨‹çš„调节,例如细胞周期ã€ç»†èƒžåˆ†åŒ–/增殖ã€DNA åˆæˆ/ä¿®å¤ã€ç»†èƒžå‡‹äº¡ã€å¤–æºæ€§å’Œå†…æºæ€§ç‰©è´¨çš„分解或åˆæˆä»¥åŠå…ç–«ååº”ã€‚æœ‰å‡ ç§ä¸åŒçš„化å¦æ²»ç–—å‰‚ç”¨äºŽæ²»ç–—é€šè¿‡åœ¨ç»†èƒžå‘¨æœŸçš„å‡ ä¹Žæ¯ä¸€æ¥ç ´å快速生长的癌细胞æ¥ç™Œç—‡ã€‚DME 通过生物转化在这些è¯ç‰©çš„活化和/或解毒ä¸å‘挥关键作用 。DME ä¸å¤šæ€æ€§ç¼ºé™·çš„å˜åœ¨å·²è¢«è¯å®žæ˜¯ä¸åŒç§æ—白血病和其他癌症å‘生和å‘病机制的一个促æˆå› ç´ ã€‚æ®æˆ‘ä»¬æ‰€çŸ¥ï¼Œè¿™æ˜¯ç¬¬ä¸€ä¸ªåŒ…å« DME 多æ€æ€§ç¼ºé™·å¯¹å·´åŸºæ–¯å¦ CML 易感性和尼罗替尼治疗结果影å“çš„ç—…ä¾‹å¯¹ç…§ç ”ç©¶ã€‚ä»¥å‰å…³äºŽ DME 多æ€æ€§ç¼ºé™·ä¸Ž CML å‘生ä¸ç›¸å…³çš„报é“很多。迄今为æ¢ï¼Œåªæœ‰å°‘æ•°ç ”ç©¶äººå‘˜è®°å½•äº† DME 与 CML é£Žé™©çš„å…³è” ã€‚è§‚å¯Ÿç»“æžœå‡ºçŽ°è¿™ç§å·®å¼‚的一个å¯èƒ½åŽŸå› å¯èƒ½æ˜¯æš´éœ²äºŽæœ‰å®³çŽ¯å¢ƒå› ç´ çš„ç¨‹åº¦ä¸åŒï¼Œæˆ–者ä¸åŒäººç¾¤ä¸ DME 多æ€æ€§ç¼ºé™·é¢‘率的差异导致这些缺陷的积累。第一阶段 DME ä¸çš„ç§ç³»åŸºå› 多æ€æ€§ CYP1A1*2C 由于酶的过é‡äº§ç”Ÿè€Œå¯¼è‡´åŠŸèƒ½èŽ·å¾—ã€‚è¿‡é‡ CYP1A1 çš„å˜åœ¨å¯¼è‡´æ²»ç–—剂的生物利用度é™ä½Žå’Œæœ‰å®³è¯ç‰©ä»£è°¢å‰¯äº§ç‰©çš„ç§¯ç´¯å¢žåŠ ï¼Œä»Žè€Œå¯¼è‡´æ›´å¤šçš„è¯ç‰©ä¸è‰¯äº‹ä»¶ã€‚在目å‰çš„ç ”ç©¶ä¸ï¼Œå…·æœ‰ç¬¬ä¸€é˜¶æ®µ DME CYP 1A1 æ‚åˆåŸºå› åž‹ (AG) çš„å¥åº·ä¸ªä½“对 CML 的易感性是 2.6 å€ã€‚åŒæ ·ï¼ŒHadeil ç‰äººä¹ŸæŠ¥é“了 200 å CML æ‚£è€…ä¸ AG 的高患病率(OR:18.38)。GSTM1 å’Œ GSTT1 åŸºå› ï¼ˆæ— æ•ˆç‰ä½åŸºå› )的纯åˆç¼ºå¤±å¯¼è‡´è¿™äº›é…¶ä¸è¡¨è¾¾ã€‚大约 30-60% 的个体具有 GSTT1 æ— æ•ˆç‰ä½åŸºå› 。过去,æ¥è‡ªä¸åŒäººç¾¤çš„ GSTT1 å’Œ GSTM1 æ— æ•ˆåŸºå› åž‹çš„å˜åœ¨å’Œ CML å‘生的结果ä¸ä¸€è‡´ã€‚Hishida ç‰äººè®°å½•äº† GSTT1 æ— æ•ˆç‰ä½åŸºå› 对 CML 的一些影å“ï¼Œè€Œåœ¨é˜¿æ ¹å»·äººä¸ï¼ŒGSTM1 å’Œ GSTT1 æ— æ•ˆåŸºå› åž‹éƒ½ä¸æ˜¯å¥åº·ä¸ªä½“对 CML æ˜“æ„Ÿæ€§å¢žåŠ çš„ä¿ƒæˆå› ç´ ã€‚åŒæ ·ï¼Œåœ¨æœ¬ç ”ç©¶æœŸé—´ï¼Œè¿™ä¸¤ä¸ªåŸºå› çš„çº¯åˆç¼ºå¤±ä¼¼ä¹Žå¯¹ CML å‘病机制没有影å“(表2)。相å,Bhat ç‰äººæŠ¥é“了 GSTT1 çš„ä¿æŠ¤ä½œç”¨ã€‚æ¥è‡ªå…‹ä»€ç±³å°” 。与 Rostami ç‰äººçš„结果相å。GSTP1 æ‚åˆåŸºå› åž‹ (Ile/Val) 在å¥åº·ä¸ªä½“ä¸å¾ˆå¸¸è§ï¼Œå¹¶ä¸”ä¸ä¼šå•ç‹¬å¸¦æ¥ä»»ä½• CML 风险。但当与其他 DME åŸºå› åž‹ç»“åˆæ—¶ï¼Œå®ƒä¼¼ä¹Žå¯¹ CML å‘病机制的贡献更大,CML 机会相对较高(表 2)。
在 CML 的情况下,BCR ABL1 酶的异常激酶活性通过 TKI 治疗æ¥æŽ§åˆ¶ã€‚伊马替尼是第一个æˆåŠŸç”¨äºŽæ²»ç–— CML çš„ TKI。尽管å–得了å¯å–œçš„æˆæžœï¼›ç”±äºŽä¸ä¸€è‡´çš„è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦ã€TKI 结åˆä½ç‚¹çš„é—ä¼ å˜å¼‚性和相关毒性,è€è¯çŽ‡å¢žåŠ (约 30% 的患者)尼罗替尼被引入作为具有å•ç‹¬ç»“åˆä½ç‚¹çš„二线 TKIã€‚æ ¹æ®ç›®å‰çš„ ELAN 建议,尼罗替尼å¯ç”¨ä½œä¸€çº¿è¯ç‰©ã€‚大多数 TKI 的严é‡å‰¯ä½œç”¨ä¸Žç»†èƒžè‰²ç´ P450 介导的生物转化对这些 TKI 的代谢激活有关。尼罗替尼被认为比伊马替尼更安全,并且通过 CYP3A 的作用在è‚è„ä¸å¤§é‡ä»£è°¢ã€‚尼罗替尼的è‚外代谢(如果有的è¯ï¼‰çŸ¥ä¹‹ç”šå°‘。野生型-Cyp1A1çš„å˜åœ¨ï¼Œp  < 0.05;表3 )。
åªæœ‰å°‘æ•°ç ”ç©¶è¡¨æ˜Ž DMEs 多æ€æ€§å¯¹ CML 治疗结果的影å“。总共有 6 å患者对尼罗替尼没有å应并过期。所有这些患者都å˜åœ¨ DMEs åŸºå› ç¼ºé™·ï¼Œå¹¶ä¸”è¿˜æºå¸¦ T315I 激酶结构域çªå˜ï¼Œè¿™ä¸Ž CML æ‚£è€…çš„å°¼ç½—æ›¿å°¼æ— ååº”æ€§ç›¸å…³ã€‚å› æ¤ï¼Œå¯ä»¥å‡è®¾è¿™äº›æ‚£è€…çš„çŒæ»ä¹Ÿå¯èƒ½ä¸Žç”±äºŽäºŒç”²é†šç¼ºé™·å¯¼è‡´çš„生物解毒ä¸è¶³æœ‰å…³ã€‚
在马æ¥è¥¿äºšäººä¸ï¼Œå¤šæ€æ€§ GSTP1 åŸºå› åž‹å’Œæ— æ•ˆ GSTT1 与伊马替尼è€è¯æ€§ç›¸å…³ï¼Œç±»ä¼¼åœ°ï¼Œè¿™äº›åŸºå› 型在当å‰ç ”ç©¶æœŸé—´åœ¨å¯¹å°¼ç½—æ›¿å°¼çš„éƒ¨åˆ†å’Œæ— å应ä¸å¾ˆå¸¸è§ã€‚GSTM1 æ— æ•ˆåŸºå› åž‹çš„é¢‘çŽ‡ä¸Žå°¼ç½—æ›¿å°¼æ²»ç–—æ‚£è€…çš„è‰¯å¥½å应显ç€ç›¸å…³ï¼ˆè¡¨5)。æ¤å¤–,患者达到MMR(42.85%)和DMR(40%)的频率也很高,但达ä¸åˆ°ç»Ÿè®¡å¦æ„ä¹‰ã€‚åœ¨ç ”ç©¶ç»†èƒžè‰²ç´ å’Œ GST çš„æ‹·è´æ•°å˜å¼‚åˆ†æž (CNV) 以预测 TKI 在 CML ä¸çš„ç–—æ•ˆæ—¶ï¼Œç ”ç©¶äººå‘˜æ出 GSTM1 å¯èƒ½ä¸æ˜¯é¢„æµ‹æ²»ç–—ç»“æžœçš„ç‰¹å¼‚æ€§æ ‡å¿—ç‰©ï¼Œä½† GSTT1 å¯èƒ½ä¸Ž CML ç›¸å…³ã€‚å› æ¤ï¼Œæ— 效 GSTM1 似乎在尼罗替尼å应者ä¸å¾ˆå¸¸è§ï¼Œå¯èƒ½å¯¹è¯ç‰©å应产生影å“。这与之å‰çš„ç ”ç©¶ç›¸å,在之å‰çš„ç ”ç©¶ä¸ï¼ŒGSTM1 æ— æ•ˆç‰ä½åŸºå› 与伊马替尼治疗的 CML 患者的治疗失败有关 。由于è¯ç‰©ä»£è°¢çš„å¢žåŠ æˆ–å‡å°‘,活性酶的过é‡äº§ç”Ÿæˆ–缺ä¹å¯èƒ½å¯¹è¯ç‰©å应产生直接或间接的影å“,并å¯ç”¨äºŽè¯ç‰©å‰‚é‡è®¾è®¡ã€‚
ç»“è®ºæœ¬ç ”ç©¶å¾—å‡ºç»“è®ºï¼ŒCYP1A1æ‚åˆçªå˜ä½“å’ŒGSTP1åŸºå› çº¯åˆçªå˜ä½“å¯èƒ½æ˜¯CMLå‘病的一个促æˆå› ç´ ã€‚è¯¥ç ”ç©¶è¿˜è¡¨æ˜Žï¼ŒCYP1A1ã€GSTP1 å’Œ GSTM1 æ— æ•ˆåŸºå› åž‹çš„å¤šæ€æ€§å˜å¼‚å¯èƒ½ä¼šå½±å“ CML 患者的分åå应和治疗结果。应进行更大规模的进一æ¥ç ”究,以评估多æ€æ€§ DME åŸºå› å¯¹æ²»ç–—ç›¸å…³æ¯’æ€§ï¼ˆå¦‚æžœæœ‰ï¼‰å’Œç–¾ç—…å¤å‘çš„å½±å“。 |