一名接种过 COVID-19 疫苗的成人出现严重的多系统炎症综合征

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背景

COVID-19 继续构成全球公共卫生危机。然而，其完整的临床和病理生理学特征仍未明确定义。2020 年 5 月，描述了儿童多系统炎症综合征 (MIS-C)。该病的特征是心功能不全、休克、炎症标志物严重升高和 SARS-CoV-2 血清学阳性。2020 年 10 月，描述了一种称为成人多系统炎症综合征 (MIS-A) 的疾病。最近，有一些 SARS-CoV-2 疫苗接种 (MIS-V) 后多系统炎症综合征的病例报告。在这里，我们描述了一名接种了 SARS-CoV-2 疫苗的患者的独特病例，患者出现 COVID-19 和 MIS-A，并回顾了当前有关这种复杂表现的文献。

案例展示

一名20多岁的健康男子被发现昏迷后被送往医院。在入院前 3 周，他的 SARS-CoV-2 检测呈阳性。他赞同咳嗽、发烧和发冷。由于全身无力，他无法独自行走。他变得越来越呼吸急促并失去知觉。他被注意到变得僵硬并且失去了膀胱节制。他之前没有癫痫发作史。他在家没有服用任何药物。在就诊前 9 个月，他接受了两剂针对 SARS-CoV-2 的 mRNA-1273 (Moderna) SARS-CoV-2 mRNA 疫苗。他没有接受加强剂量。

在去医院的路上，他出现了室上性心动过速，心脏监护仪的心率为每分钟 200 次。给予他 12 mg 静脉注射腺苷，心率有所改善。入院时，他的体温为 100.7F，心率 125 次/分钟，血压 62/28 毫米汞柱，呼吸频率为 30 次/分钟。他的体重指数是44.85 kg/m 2. 他的格拉斯哥昏迷评分为 3，并接受了气管插管以保护气道。体格检查发现昏迷状态、瞳孔散大以及所有肺野的呼吸音粗大、沙哑。未发现结膜炎和皮疹。四肢摸起来很酷。最初的实验室以 5.6 mEq/L 的乳酸升高、急性肾损伤、转氨酶和 SARS-CoV-2 阳性（表 1）而著称。他开始使用去甲肾上腺素治疗休克，并被送入医疗重症监护室。他的尿液药物筛查结果显示芬太尼呈阳性。胸部 CT 扫描显示肺容量低，伴有疑似肺不张或误吸的依赖性双侧气腔疾病。

表格1

演示当天的实验室值、峰值和干预后

他开始使用左乙拉西坦治疗可能的癫痫发作，并开始使用广谱抗生素治疗继发于吸入性肺炎的感染性休克。咨询了传染病、心脏病学和神经病学服务。根据疾病控制中心 (CDC) 的定义，他符合 MIS-A 的必要标准。第 3 天，他接受了静脉注射免疫球蛋白 (IG) 并开始使用大剂量甲基强的松龙。随后，他的炎症标志物水平有所改善。鉴于临床改善，医疗团队决定不使用阿那白滞素进行治疗。脑成像CT显示轻微的弥漫性脑沟消失，与颅内水肿有关。超声心动图 (EEG) 显示弥漫性 delta 范围减慢，提示全身性脑功能障碍。他在入院第 8 天拔管。

注意到他处于持续休克状态，需要大剂量去甲肾上腺素。脑电图显示射血分数为 15%。右心导管检查显示严重的双心室衰竭和心源性休克（Fick 心输出量为 3.4 L/min（正常 4-6 L/min），CI 1.4（正常 2-4 L/min/m 2），右心室34/16，肺动脉 35/22（平均 29）（正常 25/10（15）），肺毛细血管楔压 23 mm Hg（正常 6-11 mm Hg））。多巴酚丁胺被添加到他的正性肌力治疗方案中并开始利尿。

结果和后续行动

他的神经系统有所改善，并且能够遵循一些命令，尽管由于危重病肌病仍然持续虚弱。他继续使用甲基强的松龙逐渐减量的方案。

讨论

当前的 COVID-19 疾病成人模型通常涉及三个临床阶段。首先，有一个初始病毒反应阶段，患者大多有轻微的全身症状，随后是肺部阶段，宿主炎症反应和病毒复制效应重叠。最后，有一个过度炎症阶段，其病理生理学由宿主免疫反应驱动。这种进展发生在感染 SARS-CoV-2 的 1-2 周内。MIS-A 可能是由失调的免疫反应或自身免疫驱动的高炎症期或延迟炎症期的晚期后遗症。与 MIS-A 不同，COVID-19 高炎症综合征 (cHIS) 没有明确的临床表现，并且可能表现出严重的 COVID-19 疾病、多发性炎症综合征 (MIS) 和其他已知高炎症综合征（如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）的混合特征、巨噬细胞活化综合征和细胞因子释放综合征。区分严重的 COVID-19 感染和 cHIS 与 MIS 仍然是一个挑战。

MIS-A 的真实发病率尚不清楚。MIS-A 可能由于与严重、急性双相 COVID-19 疾病和 cHIS 的症状重叠而被漏诊。cHIS 在临床上更难以定义，并且可能具有更异质的表现。虽然两者在发热、炎症标志物极度升高和多器官功能障碍方面相似，但它们在临床上是不同的综合征。MIS-A 可能有更严重的表现，包括严重的多器官衰竭、休克和心脏受累，此外它通常发生在初始感染后一段时间（1 周以上）。cHIS 的发病也是异质的：它可能与 COVID-19 同时发生或需要更多的延迟过程。MIS-A 和 cHIS 应考虑与 SARS-CoV-2 感染同时或之后的一系列过度炎症。表 2详细说明了重症 COVID-19/cHIS 和 MIS-A 之间的差异。鉴别诊断还应包括川崎病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、中毒性休克综合征、巨噬细胞活化综合征和严重川崎休克。将 MIS-A 与其他诊断区分开来至关重要，因为临床管理可能存在显着差异。全面的病史和体格检查、实验室检查和高度临床怀疑可以提供一定程度的临床确定性。

表 2

重症 COVID-19/cHIS 和 MIS-A 之间的差异

确切的病理生理学尚不清楚。首先，针对 SARS-CoV-2 的抗体可能会增强抗体依赖性病毒进入细胞并放大病毒复制。其次，通过攻击表达病毒抗原或宿主抗原（模仿病毒抗原）的细胞，可能存在自身抗体或 T 细胞介导的直接细胞损伤。第三，可以通过免疫复合物的形成激活宿主炎症反应。免疫复合物还可能通过 Fc-γ 受体或补体激活激活炎症反应，如川崎病，从而导致血管和冠状动脉损伤。针对 SARS-CoV-2 的抗体也与白细胞介素 (IL)-16 和 IL-18 的激活以及自然杀伤细胞、淋巴细胞和单核细胞的激活有关。

目前，MIS-A 只有初步定义，其中一些类似于用于诊断 MIS-C 的标准。我们的患者符合 CDC 的 MIS-A 标准（发热、严重心脏病、脑病、血小板减少、低血压、炎症标志物显着升高和 RT-PCR 检测 SARS-CoV-2 阳性）。没有其他诊断可以解释他的临床表现。广泛的检查未发现其他病因。根据 CDC 标准，MIS-A 患者通常很少有呼吸系统受累。我们的患者因急性脑病被插管以保护气道，并在吸入性肺炎治疗后 8 天拔管。沃格尔等人在他关于 MIS-C/A 的文章中描述了三类患者。可能有未感染过 SARS-CoV-2 的患者接种了 SARS-CoV-2 疫苗，然后发展为 MIS-C/A；可能有患者有 COVID-19 病史，随后接种疫苗，然后发展为 MIS-C/A；最后，已经接种疫苗的患者可能会感染或再次感染 SARS-CoV-2，然后发展为 MIS-C/A。我们的患者在他已经接种过疫苗的情况下属于第三类；然而，感染了 SARS-CoV-2 并开发了 MIS-A。

COVID-19 mRNA 疫苗会引发对刺突蛋白的免疫反应，这些患者预计会有抗刺突蛋白（anti-S）和抗受体结合域（anti-RBD）抗体，但没有抗核衣壳抗体。然而，感染 COVID-19 的患者同时具有抗刺突抗体和抗核衣壳抗体。这可用于区分对疫苗接种的免疫反应和由自然 COVID-19 感染引起的免疫反应。大多数 MIS-A 患者的抗 S IgG 抗体呈阳性，这些水平与在严重 COVID-19 中幸存下来的成年人相当，这表明 MIS-A 与强烈的免疫反应有关。还注意到 MIS-A 的抗 S IgM 低或不存在，这支持了感染后现象的观点。对糖皮质激素免疫调节的临床反应，静脉注射 IG 表明 MIS-A 可能是由感染后免疫失调驱动的而不是直接被病毒感染。在我们的患者中，显着升高的抗 RBD IgG（>25 000，正常 <50 AU/mL）和抗核衣壳 IgG（8.67，正常 <1.40 指数）抗体和阴性抗 S IgM 水平提示感染后免疫失调现象。此外，对免疫调节疗法的显着反应支持免疫失调病理。

治疗很大程度上取决于从 MIS-C 治疗中采用的指南。它涉及单独或联合使用静脉内 IG、大剂量糖皮质激素、IL-1 或 IL-6 拮抗剂进行免疫调节。静脉注射 IG 会诱导调节性 T 细胞，这有助于控制炎症。静脉注射 IG 中的抗体也可能与内源性抗体竞争并改变免疫复合物或可能与免疫复合物结合位点竞争。基于其作用机制，静脉注射 IG 被认为是一线治疗。建议的静脉内 IG 起始剂量为每天 2 gm/kg。大剂量糖皮质激素通常与静脉注射 IG 联合使用。甲基强的松龙的典型起始剂量为 2 mg/kg/天。对于对这些治疗无效或有禁忌症的患者，可以使用 IL-1 和 IL-6 拮抗剂。Anakinra 是一种重组 IL-1 受体拮抗剂，通常以 4 mg/kg/天静脉注射开始，并根据临床改善和炎症标志物的消退逐步减少剂量。如果 IL-1 拮抗剂短缺，也可以选择使用托珠单抗；然而，细菌和真菌感染的风险仍然很高。

总之，MIS-A 和 cHIS 是罕见的但越来越多的人认识到 COVID-19 疾病的后遗症/并发症。由于最初的 SARS-CoV-2 PCR 检测结果可能为阴性，临床医生必须高度怀疑这些疾病才能诊断出这些鲜为人知的疾病。患者可能需要进一步的血清学检测来确定之前是否感染过 SARS-CoV-2。早期识别与 COVID-19（MIS-A，cHIS）相关的高炎症状态对于及时开始适当的治疗以降低发病率和死亡率至关重要。关于 COVID-19 的过度炎症和迟发性炎症后遗症的免疫发病机制和最佳管理仍然存在许多问题。需要更大规模的研究来进一步阐明风险因素和生物标志物，以区分 MIS-A 和严重的 COVID-19/cHIS，以帮助做出预后和治疗决策。

学习点

• 成人多系统炎症综合征 (MIS-A) 可能是高炎症期的晚期后遗症或炎症期延迟，由失调的免疫反应或自身抗体驱动。
• MIS-A 的治疗包括单独或联合使用静脉内免疫球蛋白、大剂量糖皮质激素、白细胞介素 (IL)-1 或 IL-6 拮抗剂进行免疫调节。
• 严重的 COVID-19、COVID-19 高炎症综合征和 MIS-A 存在于一系列炎症中，有时具有重叠的特征和时间线。