随着中度至重度抑郁症的快速缓解，功能连接发生变化

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摘要

重度抑郁症 (MDD) 普遍存在且使人衰弱，改进治疗的发展受到对与疾病缓解相关的神经系统变化了解不足的限制。反过来，由于疾病的异质性以及疗效有限、起效延迟和治疗的显着脱靶效应，阐明这些变化的努力一直具有挑战性。我们开发了一种对左背外侧前额叶皮层 (lDLPFC) 进行重复经颅磁刺激的方法，在一项开放标签研究中，该方法与 90% 的个体在 1-5 天内缓解 MDD 相关. 这提供了一个工具来开始探索与 MDD 缓解相关的功能连接 (FC) 变化。在 SAINT 前后对 18 名中度至重度难治性 MDD 参与者进行了静息状态 fMRI 扫描。FC 是通过在情绪调节中的充分描述的作用在先验定义的感兴趣区域之间确定的。SAINT 之后，下扣带皮层 (sgACC) 和 4 个默认模式网络 (DMN) 节点中的 3 个之间的 FC 显着降低。在以下之间也观察到 FC 显着减少：DLPFC-纹状体、DLPFC-杏仁核、DMN-杏仁核、DMN-纹状体和杏仁核-纹状体。更大的临床改善与 DLPFC-杏仁核和 DLPFC-岛叶之间的 FC 下降幅度较大以及 sgACC-DMN 之间的 FC 下降幅度较小有关。更大的临床改善与 DMN-DLPFC、DMN-纹状体和 DMN-腹外侧前额叶皮层之间较低的基线 FC 相关

多重意义陈述重度抑郁症很常见且使人衰弱。研究与抑郁症恢复相关的大脑变化一直很困难，因为治疗需要数周到数月才能生效，而且许多人的症状无法解决。我们最近开发了一种称为 SAINT 的磁脑刺激。SAINT 可使 90% 的人在 5 天内完全缓解抑郁症。我们使用 SAINT 和功能性磁共振成像来确定大脑如何随着抑郁症的快速缓解而变化。我们发现与情绪调节相关的大脑区域发生了变化。这为非抑郁大脑与抑郁大脑的不同提供了更清晰的画面，可用于开发快速有效的抑郁症治疗方法。

介绍

重度抑郁症 (MDD) 是全球残疾的主要原因，并且在美国的终生患病率超过 20%越来越普遍。与这种地方病作斗争需要改进预防和治疗；然而，两者的发展部分受限于对与疾病缓解相关的神经系统变化的了解不足。

由于 MDD 的疾病异质性以及需要数周到数月才能诱导缓解的抗抑郁药物疗效有限. 传统的重复经颅磁刺激 (rTMS) 已被用于研究缓解时发生的功能连接变化；然而，传统的 rTMS 也需要数周时间来诱导缓解，只有不到一半的患者缓解。电惊厥疗法（ECT）比抗抑郁药疗效更好，起效更快；然而，平均发病时间仍然 > 2 周，开放标签缓解率仅发生在 50-65% 的患者中，并且存在许多显着的脱靶效应，包括认知障碍和对运动系统，因此很难确定哪些网络变化是特定于抑郁症缓解的。氯胺酮可迅速诱导短暂缓解，但仅在三分之一的患者中具有显着的脱靶效应。强效 5-HT 的初步研究2a激动剂表现出很高的快速缓解率; 然而，脱靶效应是深远的。我们最近开发了一种重复经颅磁刺激 (rTMS) 形式，它与 90% 的中度至重度难治性 MDD 个体 (n=21) 的缓解相关，平均约 3 天没有脱靶开放标签研究中的影响。这种治疗提供了一个新的机会来研究与 MDD 缓解相关的网络改变。

我们选择通过静息状态功能连接 (FC) 分析在网络级别开始我们的调查，因为基于神经影像学的评估静息状态 FC 的方法已证明在调查 MDD 的神经电路级功能障碍方面取得了一些成功。这些方法已被用于研究 MDD 的神经生理学亚型并预测 rTMS 的治疗效果。鉴于这种方法的前景，我们在 SAINT 前后对参与者进行了静息状态 FC 分析。对于这项初步调查，我们将分析限制在参与情绪调节的大脑区域，因为这些区域与 MDD 有很好的关联。

几条证据表明，MDD中的情绪调节功能障碍与 fMRI观察到的神经相关性有关。情绪调节的神经基础包括情绪反应：杏仁核和纹状体；情绪的显式控制——中央执行网络（CEN）：背外侧前额叶皮层（dlPFC）、腹外侧前额叶皮质（vlPFC）；和内隐情绪调节——默认模式网络（DMN）、显着情感网络（SN）和脑岛。有关审查，请参阅 Etkin 等人。具体来说，在 MDD 患者中反复报告了 DMN、CEN 和 SN 的功能障碍。大量 fMRI 研究表明，患有 MDD 的个体与杏仁核 和纹状体的额叶连接发生了改变；DMN 和杏仁核之间的超连接性; 以及与多个节点的岛状连通性的改变。

根据抑郁症的情绪失调假设，通过 rTMS和经颅直流电刺激刺激 lDLPFC 节点处的 CEN，已被假设通过增强情绪调节产生抗抑郁作用。这与 Chen 等人的开创性交错 TMS/fMRI 研究一致，该研究证明了 CEN 和 DMN 之间的因果相互作用，因此 CEN 中的活性增加导致 DMN 的抑制，这导致其他人假设提高了靶向这些的准确性网络可能会产生更好的治疗效果，因为只有三分之一或更少的参与者通过 rTMS 刺激 lDLPFC（一个 CEN 节点）从抑郁发作中缓解（ 61-63 ）。我们假设个性化靶向和增强刺激技术可以改善结果，我们开发了斯坦福加速智能神经调节疗法 (SAINT)。在我们最初对中度至重度难治性抑郁症患者（n=21）进行的 SAINT 开放标签试验中，我们观察到 90% 的显着缓解率，平均约 3 天的治疗产生缓解。因此，在 SAINT 之后发生的 FC 变化可能反映了与抑郁症缓解相关的广义网络水平变化。在此，我们报告了我们对接受开放标签 SAINT 的 MDD 参与者的静息状态 FC 变化的首次调查。

结果抑郁症状

招募了 18 名参与者 [9 名男性，平均年龄 50.8±14.6（平均值±标准差）] 进行研究，并在 SAINT 前后接受了可行的 MRI 扫描。参与者被诊断为 MDD，平均汉密尔顿抑郁评定量表 17 项 (HAMD-17) 评分为 26.3±1.2，并且对平均 8.7±5.7 抗抑郁药和 1.3±1.5 增强药物无反应的治疗史。有关参与者特征和特定精神药物的更多详细信息，请参阅父母临床试验。参与者根据 SAINT 协议接受了为期 5 天的治疗课程。刺激位置经过深度校正并根据一种算法选择左侧背外侧前额叶皮层 (lDLPFC) 内的区域，该区域具有 sgACC 最负的 FC。每天进行 10 次间歇性 theta-burst 刺激 [iTBS，60 个周期，每次 10 个 50Hz 的 3 个脉冲，在 2 秒的列车中以 8 秒的列车间间隔传送]，每小时以 90% 的静息运动阈值传送 5连续几天，总共 90,000 次脉冲。

平均 HAMD-17 从基线时的 26.280（±4.909，范围 20-35）显着降低至治疗后的 4.722（±4.599，范围 0-16）（t （17） =11.275，p<0.001）。平均 MADRS 从基线时的 33.220（±5.208，范围 27-44）显着降低至治疗后的 4.833（±5.813，范围 0-19）（t （17）=14.915，p<0.001）。基线 HAMD-17 和 MADRS 评分高度相关（r=0.817，p<0.001），从基线到治疗后的百分比变化评分也是如此（r=0.948，p<0.001）。MADRS 被用作所有 FC 分析的主要临床结果，所有结果与 HAMD-17 相同。

功能连接变化

我们检查了 SAINT 发生的 FC 变化。配对 t 检验（FDR 校正）表明 lsgACC 和 4 个 DMN 节点中的 3 个之间的 FC 显着降低（lsgACC-fDMN：t (17) =2.335，q =0.036；lsgACC-mDMN：t (17) =3.027，q =0.008；lsgACC-rDMN：t (17) =2.660，q=0.017)。在 lsgACC 和 lDMN 之间发现了类似的 FC 趋势 (t (17) =2.106, q=0.06) (图 1 )。

图1。

18 名患有中度至重度难治性重度抑郁症的参与者在 SAINT 后功能连接性的统计学显着变化。右下框：选择非统计显着性结果，证明观察到的 DMN 阴性 FC 和 lDLPFC 和 sgACC 之间的 FC 增加。DLPFC：背外侧前额叶皮层，sgACC：膝下前扣带皮层，DMN：默认模式网络，SN：显着网络，dACC：背侧前扣带皮层，AI：前岛叶，CMA：中央杏仁核，BLA：基底外侧杏仁核，SA：杏仁核表面. 前面的 r：右，前面的 l：左。使用 FDR (q<0.05) 对配对 t 检验进行了多次比较校正。误差线表示受试者内错误。**q<0.01, *q<0.05, ^q=0.06

在 rDLPFC 和杏仁核 (t (17) =2.303, q=0.036) 和纹状体 (rDLPFC-limS: t (17) =2.354, q=0.032)、SN 节点和杏仁核 (AI-lCMA)之间也观察到 FC 减少: t (17) =3.601, q=0.002; AI-rCMA: t (17) =3.167, q=0.006; dACC-rBLA: t (17) =2.515, q=0.023; AI-rBLA: t (17) =2.206, q=0.045), 在 DMN 和杏仁核之间 (fDMN-rCMA: t (17) =2.491, q=0.024; fDMN-rSA: t (17) =2.520, q=0.023), 在 DMN 和纹状体之间 (fDMN -边缘纹状体：t (17) =2.281，q=0.039；rDMN-执行纹状体：t (17) =2.303，q=0.037；rDMN-边缘纹状体：t (17)=2.279, q=0.039), 左脑岛和杏仁核之间 (linsula-lCMA: t (17)=2.177, q=0.049, linsula-rBLA: t (17) =2.221, q=0.045), 在杏仁核和纹状体之间 ( lCMA-边缘纹状体：t （17） =2.515，q=0.023），杏仁核亚区之间（lCMA-rCMA：t （17） =3.601，q=0.002；lCMA-rBLA：t （17） =2.276， q=0.024；rCMA-rSA：t (17) =2.481, q=0.040) (图 1 )。选择不显着的结果也包括在图 1中。

与临床变化相关的功能连接变化

我们使用针对多重比较 (FDR) 调整的标准线性回归技术评估了 FC 变化（相对于基线的百分比变化）与抑郁症状之间的关系。

lDLPFC 和其他 ROI 之间的 FC 变化与 MADRS 评分的变化显着相关，更好的临床结果与 lDLPFC 和 lCMA 之间（R 2 = 0.210，t (17) = 2.351；q = 0.033）之间以及 lDLPFC 之间的 FC 下降幅度更大相关和 linsula (R 2 =0.228, t (17) =2.452; q=0.026)。同样，岛叶和杏仁核之间的 FC 变化与 MADRS 评分的变化显着相关，更好的临床结果与 rinsula 和 rBLA 之间的 FC 下降幅度更大相关（R 2 =0.215，t (17) =2.377；q=0.031）（图2 )。

图 2。

在 18 名参与者中，MADRS 分数的变化与 SAINT 后的 FC 变化之间存在统计学上的显着关联。A：MADRS 变化与 FC 变化之间关联的可视化。边缘表示回归模型的调整后的 R 2值——R 2越大，边缘越厚。节点用任意大小的颜色编码。A1：矢状图像，A2：轴向图像，A3：冠状图像。B：在 lDLPFC 和岛叶之间、杏仁核亚区(B1)、sgACC 和 DMN 节点(B2)之间观察到与 MADRS 变化显着相关的 FC 变化，以及岛叶和杏仁核亚区之间（B3）。FC：功能连接，MADRS：蒙哥马利 Asberg 抑郁评定量表，DLPFC：背外侧前额叶皮层，sgACC：膝下前扣带皮层，DMN：默认模式网络，CMA：杏仁核中心，BLA：基底外侧杏仁核，SA：杏仁核浅表。前面的 r：右，前面的 l：左。95% 置信区域用灰色阴影表示。使用错误发现率 (q<0.05) 对所有结果进行了多重比较校正。%Δ = (治疗后 - 基线)/基线* 100

相比之下，sgACC 和 DMN 节点之间 FC 的较小幅度降低（和较大幅度增加）与更好的临床结果相关。具体而言，更大的抑郁症状改善与 rsgACC 和 lDMN 之间的 FC 增加（R 2 =0.225，t (17)=-2.437，q=0.027）和 lsgACC 和 mDMN 之间的 FC 增加（R 2 =0.219，t (17) = -2.399，q=0.029）。尽管整个组的平均 FC 随 SAINT 降低（见前一节），但 MADRS 分数的较大幅度百分比降低与 sgACC 和 DMN 之间的 FC 降低幅度较小和增加幅度较大有关。linsula 和 rSA 之间的 FC 具有相同的关系（R 2 =0.291，t (17) =-2.827，q=0.012）（图 2）。

没有发现性别和年龄是混杂因素（所有 p > 0.05），并且在多元回归模型中将性别和年龄作为协变量包括在内时，所有显着影响仍然存在（所有 q < 0.05）。

基线功能连接与临床变化的关联

我们使用类似的线性回归方法评估了基线 FC 与 MADRS 评分变化之间的关联。MADRS 评分的较大改善与 lDMN 和额叶皮层之间较低的基线 FC 相关（rVLPFC-lDMN：R 2 =0.235，t (17)=2.496；q=0.024；rDLPFC-lDMN：R 2 =0.231，t (17) =2.470；q=0.026）和在lDMN和纹状体之间（边缘纹状体-lDMN：R 2 =0.312，t （17） =2.951；q=0.009；执行纹状体-lDMN：R 2=0.306，t （17） =2.917 ;q=0.010) (图 3 )。

图 3。

SAINT 后基线 FC 与 MADRS 分数的关联。A：基线 FC 和 MADRS 分数之间关联的可视化。边缘表示回归模型的调整后的 R 2值——R 2越大，边缘越厚。节点用任意大小的颜色编码。A1：矢状图像，A2：轴向图像，A3：冠状图像。B： lDMN 和额叶皮层（B1，B2）之间以及 lDMN 和纹状体亚区域（B3，B4）之间的基线 FC与 MADRS 变化显着相关。FC：功能连接，MADRS：蒙哥马利阿斯伯格抑郁评定量表，DLPFC：背外侧前额叶皮层，DMN：默认模式网络，VLPFC：腹外侧前额叶皮层，limS：边缘纹状体，exeS：执行纹状体。前面的 r：右，前面的 l：左。95% 置信区域为灰色阴影。使用错误发现率 (q<0.05) 对所有结果进行了多重比较校正。

%Δ = (治疗后 - 基线)/基线* 100

没有发现性别和年龄是混杂因素（所有 p > 0.05），并且在多元回归模型中将性别和年龄作为协变量包括在内时，所有显着影响仍然存在（所有 q < 0.05）。

综合结果

请参阅补充图 S1，了解描述 SAINT 后观察到的所有 FC 变化的热图。SAINT 之后 FC 变化的所有成对比较可在补充表 1中找到。FC 变化和 MADRS 变化之间的所有线性回归报告在补充表 2中。补充表 3中报告了基线 FC 和 MADRS 变化之间的所有线性回归。

讨论

SAINT 的发展为我们提供了一个独特的机会来评估从中度至重度、难治性 MDD 快速缓解期间发生的 FC 变化。我们在这份初步报告中进行的分析侧重于与情绪调节相关的大脑区域，我们发现在 MDD 缓解后，其中几个区域之间的 FC 显着降低，FC 变化的幅度通常与症状改善相关。此外，我们发现几个区域之间的治疗前连通性可以预测这种改善的幅度。

值得注意的是，我们观察到 SAINT 后平均 sgACC-DMN 连接性显着降低，这种降低存在于 sgACC 和 4 个 DMN 节点中的 3 个之间，其余节点的趋势几乎显着。在以前的抑郁症研究中，DMN 内的过度活动/连接被认为是反刍和自我参照处理功能障碍的证据，并且假设抗抑郁治疗可以使 DMN 活动和连接正常化。我们的结果支持这一假设并提出了另一个重要问题：DMN FC 的整体抑制程度是否与抗抑郁药治疗效果一致？先前的研究报告了 sgACC 和 1 到 2 个 DMN 节点之间的 FC 显着降低 ; 然而，我们观察到几乎所有 DMN 节点的 FC 显着减少。请记住，开放标签的 SAINT 与 90% 的参与者在 1-5 天内缓解有关，这个问题值得在未来的研究中仔细考虑。

此外，这一假设建立在精神病学领域最早的一些神经影像学研究的基础上，这些研究报告了抑郁发作期间患者的 sgACC 活性增加。这被假设与 lDLPFC 活性的降低有因果关系，并通过抗抑郁治疗导致 sgACC 活性降低的观察得到强化。有关评论，请参见 Hamani 等人。早期研究人员同时报告了 MDD 患者 lDLPFC 中低代谢和低灌注的观察结果。后来的研究人员证明，通过治疗 MDD 可以恢复 lDLPFC 活性，而这一早期数据促使研究人员开始假设自上而下的功能障碍在抑郁症的病理生理学中起主要作用。

这导致了将抑郁症视为皮质边缘系统失调的概念。近年来，这一概念不断发展，包括神经网络及其相互作用。几个小组报告了证据表明抑郁症与 sgACC 和 DMN 之间的 FC 增加有关，其他研究表明刺激 lDLPFC 可以增强上游神经回路以使 sgACC-DMN 连接正常化。这似乎并不局限于抑郁症患者，因为 lDLPFC 的 rTMS 也已被证明可以改善情绪并减少从未抑郁的参与者中 sgACC 和 DMN 之间的连接性。因此，我们假设我们在 SAINT 中观察到的几乎所有 DMN 节点中 FC 的显着降低可能反映了 DMN 超连通性相关抑郁症的正常化，并且部分是其缓解的基础。

有趣的是，在组水平上，在我们的队列中，在 SAINT 之后，sgACC 和 DMN 之间的 FC 显着下降；然而，FC 幅度的个体变化表明，sgACC 和 DMN 之间 FC 增加的参与者实际上具有最大的临床改善。一种解释是“sgACC 和 DMN 之间的 FC 标准化”比 2 个节点之间的 FC 变化幅度更复杂。或者，疾病异质性可能与 FC 的变化有关，目前的方法难以在个体水平上进行预测。其他人报告了相反的关联方向，即抑郁症的最大改善与 sgACC 和 mDMN 之间 FC 的最大减少相关; 然而，他们的患者队列患有合并的创伤后应激障碍，这可能对 lDLPFC 的 rTMS 有不同的反应。此外，Philip 等人和我们目前的报告都发现抑郁症状改善的参与者的 sgACC 和 DMN 之间的平均 FC 总体降低。这种可能的差异也可能是由于我们样本中治疗后 MADRS 评分的可变性有限。此外，我们不知道 FC 在整个治疗过程中是如何变化的。

那些最早做出反应的人通常在 MADRS 分数上的下降幅度更大；因此，FC 可能会出现阶段性的、非单调的变化，FC 最初会降低，直到症状缓解，然后随着继续治疗而增加。据报道，psilocybin 存在类似的非单调时间过程，即急性给药使 sgACC 与 DMN 脱钩，但在治疗后的几天内，这种连接性从基线开始增加。因此，额外的研究对于确定这种关联的有效性、可靠性和意义至关重要。

我们对基线 FC 与抑郁评分临床改善之间关联的评估也揭示了 DMN 的核心作用。更大的临床改善与 DMN 和 DLPFC、纹状体和腹外侧前额叶皮层之间较低的基线 FC 相关。尽管 DLPFC 和 DMN 之间的 FC 可以预测 ECT 的疗效，但通过广泛的数据库搜索无法找到其他具有相似发现的研究。过去利用 FC 来预测反应的研究发现，刺激部位 lDLPFC 和纹状体之间的 FC 可以预测 TMS，并且有几个小组报告说，刺激部位和 sgACC 之间的 FC 更负性导致抑郁症状的更大减少用 rTMS 。在我们目前的研究中，我们通过刺激与 sgACC 具有最大反相关性的 lDLPFC 部分来优化靶向；因此，这可能是我们观察到的抑郁症状显着减少的基础。最后，与抗抑郁药物相比，DMN 和 ACC 之间的完整基线连接与 SAINT 后的结果无关。考虑到抑郁症可以根据内在连通性来区分，有趣的是，无论内在连通性如何，SAINT 在很大程度上都是有效的，这可能表明其作用机制会影响抑郁症亚型之间共享的回路。

除了 sgACC 和 DMN 之间的 FC 减少之外，我们还观察到 FC 的其他几个显着变化。具体来说，我们发现 DLPFC 与杏仁核、岛叶和边缘纹状体之间的连接性降低与抑郁症的临床改善有关。对于 rDLPFC 左侧杏仁核 FC，除了发现减少的阳性 FC 外，我们还发现更大的临床改善与更大的 FC 减少有关。几项 fMRI 研究表明，患有 MDD 的人与杏仁核的额叶连接发生了改变。抑郁的人可能增加了 rDLPFC 和左侧杏仁核之间的正向连接，抑郁症患者调节负面情绪的能力受损。考虑到非抑郁个体可以更好地抑制杏仁核活动，我们的结果可能代表与改善情绪调节相关的连接性部分正常化，即 rDLPFC-杏仁核之间的基线阳性 FC 是病理性的，阳性 FC 的减少是改进，负FC归一化；然而，我们的实验设计不包括从未抑郁的参与者，所以这仍然是推测性的。我们对使用 SAINT 进行 DLPFC 刺激后 FC 与 sgACC 和杏仁核的变化的综合发现得到了最近与交织 TMS 和 fMRI 的研究的支持，该研究显示 DLPFC 刺激与这些节点有关。

同样，我们发现更大的临床改善与 lDLPFC 和岛叶之间 FC 的更大降低有关。脑岛在内感受中具有众所周知的作用 ，并且脑岛活动与 MDD 中的异常内感受相关。岛叶代谢与预测抗抑郁治疗反应有关，因此被提议作为抑郁症生物标志物。我们在这里的结果与其他报告相似。据报道，lDLPFC 的 Theta-burst rTMS 刺激可降低 lDLPFC 和右脑岛之间的 FC 幅度，这些结构之间的基线 FC 预测临床反应。有趣的是，与非抑郁个体相比，患有阈下抑郁症的个体在 DLPFC（未指定偏侧性）和左脑岛之间的 FC 较低。这种明显的方向不匹配突出了在使用这些发现作为生物标志物优化治疗效果之前使用受试者内部分析确定机制因果关系的重要性。

我们还观察到 SAINT 后 rDLPFC-边缘纹状体中的 FC 减少。据报道，增加的 rDLPFC-背侧尾状核连接与增加的抑郁症严重程度相关，并且已显示 rDLPFC 和腹侧延髓壳核之间的 FC 在抑郁症治疗后降低 。同样，Furman 等人发现抑郁个体在 DLPFC 和背侧尾状核之间具有更大的 FC，并且这种 FC 与抑郁严重程度显着相关，但他们没有指定偏侧性。这种关联也被报道为 lDLPFC-腹侧纹状体 FC。Avissar 等人报道，在接受 lDLPFC 的 rTMS 治疗后，抑郁症的改善与 lDLPFC-腹侧纹状体 FC 的更多减少相关。因此，减少 DLPFC-纹状体 FC 可能是诱导抑郁症缓解的重要途径。综合结果表明，DLPFC FC 的显着变化与 SAINT 后的边缘结构之间存在一致的关联，这支持了情绪调节在 MDD 中起核心作用的假设。

我们的观察进一步支持了这一假设，即在 SAINT 之后，我们发现 SN 节点显着脱钩，即杏仁核-岛叶、杏仁核-dACC、杏仁核-边缘纹状体和杏仁核亚区域之间的 FC 减少。据报道，增加的 SN FC 与减少的预期快感和 MDD有关。此外，其他团体报告说，患有 MDD 的个体在岛叶和杏仁核以及杏仁核和纹状体之间有更大的 FC。SN FC 的这种功能障碍可能是在 MDD 患者中观察到的对负面情绪的偏见反应的基础。

我们观察到的一些结果更难以解释。例如，在 SAINT 之后，fDMN 和右侧杏仁核的多个子区域之间以及多个 DMN 节点和纹状体之间的 FC 显着降低。lDLPFC 的 rTMS 先前已被证明可减少非抑郁个体的 DMN 和纹状体之间的 FC。然而，其他报告表明 mDMN（后扣带皮层和楔前叶）存在相反的关联：与未抑郁的对照组相比，抑郁症患者的杏仁核和楔前叶之间的 FC 减少，杏仁核和后扣带皮层之间的连接性更强抑郁的人。我们发现在 SAINT 后 DMN 和纹状体之间的 FC 下降，这与观察到抗抑郁药和 ECT 治疗的类似变化的组一致。其他人报告说，抑郁个体中 mDMN 和尾状核之间的 FC 减少，表明这可能是一种补偿机制；然而，有报道称 DMN 和腹侧纹状体之间的 FC 减少与奖励反应受损有关，这使情况变得复杂。因此，目前很难推断 FC 的这些变化与抑郁症之间的因果关系。

我们的观察应该在研究的弱点的背景下考虑。最重要的是，没有假或标准护理 rTMS 对照组的开放标签设计限制了我们确定 FC 变化是由于 SAINT、MDD 缓解还是时间流逝的能力。目前正在对 SAINT 进行假控制、双盲评估，以解决这个重要问题。我们分析的优点和缺点是抑郁症状治疗相关变化的低变异性。SAINT 后 90% 的个体从 MDD 中得到缓解，该队列中只有 2 名参与者没有缓解，这使得汇款人和非汇款人之间的统计比较无法提供信息。此外，我们的线性回归评估显示了地板效应，可能消除观察 FC 变化与临床反应之间可能关联的可能性。小样本量进一步限制了我们观察个体间差异的可能性。另一方面，高比例的汇款人增加了我们对整个团队的功能连接平均变化的信心。后续对照试验将有助于确定我们在此观察到的结果的可靠性。我们的神经影像学方法的一个局限性是我们的分辨率不足以探索海马体及其子区域的作用。由于海马体有大量报道描述了在抑郁症中的重要作用（高比例的汇款人增加了我们对整个集团的功能连接平均变化的信心。后续对照试验将有助于确定我们在此观察到的结果的可靠性。我们的神经影像学方法的一个局限性是我们的分辨率不足以探索海马体及其子区域的作用。由于海马体有大量报道描述了在抑郁症中的重要作用（高比例的汇款人增加了我们对整个集团的功能连接平均变化的信心。后续对照试验将有助于确定我们在此观察到的结果的可靠性。我们的神经影像学方法的一个局限性是我们的分辨率不足以探索海马体及其子区域的作用。由于海马体有大量报道描述了在抑郁症中的重要作用，SAINT 的未来研究将受益于与这一重要结构相关的 FC 评估。最后，我们将 ROIs 包括在多个先前的报告中，证明其在情绪调节中的作用；然而，我们并未证实我们观察到的 FC 变化与超出标准化抑郁量表的情绪调节变化有关。

抑郁症仍然是一个主要的公共卫生问题，目前的治疗方法需要数周到数月才能缓解，并且有数百万人没有用当前的方法得到有效的治疗。通过更好地了解实现疾病缓解所必需和充分的神经变化，可以加速开发改进的治疗方法。我们最近开发的 SAINT 可产生快速和高 MDD 缓解率，为开始寻找这些神经变化提供了机会。我们对与情绪调节相关的大脑区域的初步分析表明，MDD 缓解与 sgACC 和几乎所有 DMN 主要节点之间的 FC 显着降低有关，这支持了该网络在 MDD 中发挥核心作用的先前假设。我们还发现，SN 节点的解耦与抑郁症的改善相关，这也突出了其他网络的作用。由于我们目前的研究是基于 SAINT 的开放标签试验，因此需要进行对照试验来确定哪些 FC 观察到的变化是 SAINT 和疾病缓解所独有的，以便优先考虑网络级目标以进一步优化治疗。

材料和方法参与者

有关参与者、SAINT 协议、实验设计和行为数据分析的详细信息，请参阅我们之前的报告。简而言之，接受 SAINT 治疗的参与者诊断为难治性 MDD，并在 SAINT 前后进行了完整的 MRI 扫描。迷你国际神经精神病学访谈（MINI）证实了 MDD 的诊断。参与者的汉密尔顿抑郁评定量表 17 项 (HDRS-17) 得分高于 20，并且对至少 1 种抗抑郁药物没有反应（最短试验持续时间为 6 周）才有资格参加研究。参与者没有精神病史、物质使用障碍、重大系统性疾病、当前躁狂症（使用年轻躁狂症评定量表评估）、损伤性神经系统疾病或任何 rTMS 或 MRI 的禁忌症（如植入金属或癫痫病史） . 所有参与者都提供了书面知情同意书，

斯坦福加速智能神经调节疗法（SAINT）

参与者根据 SAINT 协议接受了为期 5 天的治疗课程。刺激位置的选择基于一种算法，该算法选择了左背外侧前额叶皮层 (lDLPFC) 内的区域，该区域具有 sgACC 最负的 FC。这在我们之前的报告 ( 21 ) 中有详细描述。使用 MagVenture MagPro X100（MagVenture A/S，丹麦）系统提供间歇性 theta-burst 刺激 (iTBS)：在 2 秒序列 (5Hz) 中以 8第二次列车间隔。刺激课程每小时进行一次。每天应用 10 次（18,000 次脉冲/天），连续 5 天（总共 90,000 次脉冲）。以 90% 的静息运动阈值 (rMT) 进行刺激。深度校正应用于静息运动阈值，以调整个体功能目标的皮层深度与初级运动皮层相比的差异，以便在预期的功能目标中始终达到 90% 的 rMT，但刺激从未超过 120% rMT为了安全。Localite 神经导航系统 (Localite GmbH, Sankt Augustin, Germany) 用于将 TMS 线圈定位在个性化刺激目标上。本报告子集中的所有参与者都完成了完整的 5 天疗程。

临床评估

参与者的抑郁症状使用汉密尔顿抑郁评定量表 17 项 (HAMD-17)和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表 (MADRS) (Montgomery and Asberg, 1979) 进行评估。HAMD-17 和 MADRS 评估在 SAINT 前 1-4 天（基线）和 5 天 SAINT 治疗后 1-4 天（治疗后）进行，与 MRI 扫描一致。

MRI图像数据采集和预处理

在任何扫描程序之前，对所有参与者进行 MRI 安全性筛查。MRI 扫描在 SAINT 前约 72 小时（基线）和 5 天 SAINT 治疗后约 72 小时（治疗后）获得。每个参与者都接受了相同的基线和治疗后 MRI 扫描，包括结构和静息状态功能性 MRI 采集。所有 MRI 扫描均使用 3T GE Discovery MR750 扫描仪和 32 通道头颈成像线圈在斯坦福大学认知和神经生物学成像中心进行。

使用GE的“BRAVO”序列（三维，T1加权）获取全脑的高分辨率结构图像（FOV=256×256mm；矩阵=256×256体素；切片厚度=0.9mm；TR=2530ms， TE = 2.98 毫秒，翻转角 = 7°）。

在 8 分钟的静息状态扫描期间，参与者被指示睁大眼睛，将注意力集中在中央注视点上，该注视点由带有白色注视十字的黑色屏幕组成。参与者还被指示让他们的思想自由游荡，并避免任何重复的想法，例如计数。使用 3X 同步多切片（即多波段）采集回波平面成像 (EPI) 序列收集全脑静息状态扫描：TR = 2000ms，TE = 30ms，翻转角 = 77°，切片加速因子 = 3，FOV =230×230mm，矩阵=128×128 体素，1.8×1.8 mm 2平面内分辨率，87 个与前连合 - 后连合线平行的连续轴向切片，每 2 秒产生 >1.4M 体素。使用记忆泡沫和充气垫有效地减少了参与者的头部运动。使用扫描仪内摄像机监控静息状态任务期间的参与者警觉性。

MRI 数据使用 FMRIPREPR 版本 1.2.3 [RRID:SCR_016216] 进行预处理。使用 N4BiasFieldCorrectionv2.1.0对每个 T1 加权体积进行强度不均匀性校正，并使用 （使用 OASIS 模板）进行颅骨剥离。ICBM 152 非线性非对称模板版本 2009c [RRID:SCR_008796]的空间归一化是通过使用的 antsRegistration 工具进行非线性配准，使用 T1 的脑提取版本-加权体积和模板。脑脊液、白质和灰质的脑组织分割是在提取的脑 T1 加权体积上使用快速 (FSL v5.0.9, RRID:SCR_002823)。

静息状态数据经过运动校正，然后转换为标准空间 (MNI)。应用 CompCor 提取生理噪声回归量。使用 Nipype 的实现计算逐帧位移 。FMRIPREPR 检测到的非稳态体积被删失（范围 3 ~ 9，平均值 = 5.12，SD = 1.15）。基于独立成分分析的自动去除运动伪影被用于对数据进行非积极去噪。接下来对来自白质和脑脊液的信号应用了令人讨厌的信号回归。所有框架位移（FD）大于0.2mm的体积都被排除在外；这导致 1 名参与者被排除在外，因为超过一半的数据集的 FD>0.2mm。所有数据都经过空间平滑（6 毫米全宽，半最大高斯核）和时间带通滤波（0.1-0.01 Hz）。使用 Nilearn对数据进行去趋势处理。

感兴趣区域 (ROI)

对于这个初步分析，我们将我们的 ROI 限制在一直被报道在 MDD 和情绪调节中发挥作用的大脑区域：DLPFC、VLPFC、DMN、sgACC、SN、岛叶、杏仁核和纹状体。

根据先前的研究 ， DLPFC（ BA9、 BA46）、VLPFC（BA44 、BA45、BA47 ）和sgACC（BA25）由 Brodmann 区域（BA）定义，使用Talairach 地图集。DMN的4个节点是从多主题词典学习（MSDL）图集中提取的。使用 MSDL 命名法标记 DMN 节点：fDMN（额叶 DMN：内侧前额叶皮层）、mDMN（中位 DMN：后扣带皮层和楔前叶）、lDMN（左 DMN：左角回）、rDMN（右 DMN：右角回）。SN 的节点，包括前岛叶 (AI) 和背侧前扣带皮层 (dACC)，以及岛叶也从 MSDL 获得。纹状体和杏仁核是具有异质功能的大核；因此，我们按子区域构建了这些结构的 ROI。纹状体的执行和边缘亚区域使用 Oxford-GSK-Imanova Striatal Connectivity Atlas (striatum-con-label-thr25-3sub)定义。使用 Julich 组织学图谱提取杏仁核及其亚区域：中心杏仁核 (CMA)、基底外侧杏仁核 (BLA) 和浅表杏仁核 (SA)。

数据分析

[size=1.05]所有统计分析均使用 R进行。FC 被计算为 ROIs 之间的活动模式的相关性 (Pearson)。然后将所有 Pearson 相关系数转换为 Fisher 的 Z 分数以进行进一步分析。用配对 t 检验评估平均 MADRS、HAMD-17 和 FC 的变化。MADRS 和 FC 的变化表示为相对于基线的百分比变化：Delta=100*（治疗后 - 基线）/基线；因此，MADRS 变化的负值表明抑郁症状有所改善。线性回归模型用于测试 FC 和抑郁评分之间的关​​系，其中 R 2值使用 Wherry 公式。使用错误发现率（FDR，阈值 q=0.05）对所有比较中的多重比较进行了统计显着性校正。这包括校正 FC 和 MADRS 变化之间的 231 个相关性、基线 FC 和 MADRS 变化之间的 231 个相关性以及 231 个配对 t 检验。

作者贡献

BSB 和 XX 设计实验、分析数据、解释数据分析并准备手稿。EJC、CT、KHS 和 DD 收集了数据。JHB、AS 和 CK 协助解释数据分析。KDS 共同设计并执行了用于定义最佳刺激目标的算法。NRW 发明了刺激方法，共同设计了用于定义最佳刺激目标的算法，设计了试验，担任研究医学博士，并指导了手稿的写作

数据

图 S1。

A：所有 22 个 ROI 的每对之间的功能连接性变化（Δ=治疗后 - 基线）。B ：所有 22 个 ROI 中每对的功能连接性变化与临床评分变化相关的线性模型的调整后的 R 2 。C：所有 22 个 ROI 中每对的将基线功能连接性与临床评分变化相关的线性模型的调整后的 R 2 。

%Δ = (治疗后 - 基线)/基线* 100)