S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 疫苗和 SARS-CoV-2 再感染

admin · 发表于 2022-4-21 10:39:55

S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 疫苗和 SARS-CoV-2 再感染截至 2022 年 3 月，已报告超过 4.76 亿例 COVID-19 确诊病例和 6·100 万例 COVID-19 死亡病例。与此同时，世界上最大的疫苗接种运动之一正在进行中。全球约有 5·0 亿人至少接种了一剂 COVID-19 疫苗，超过 4·40 亿人已完成 COVID-19 疫苗的初级系列免疫接种。
先前感染 SARS-CoV-2 可以在大多数自然感染人群中诱导对未来再感染的有效免疫力，具有 80% 或更高的强大保护。1
然而，65 岁或以上的人对重复 SARS-CoV-2 感染的保护不到 50%。2
指南建议从感染中恢复的患者也应接种 COVID-19 疫苗以防止再次感染。然而，关于这方面疫苗有效性的数据仍然很少。
在柳叶刀传染病中，拉尔夫克莱门斯及其同事3
报告了对 SPECTRA 研究的二次分析，为先前接触 SARS-CoV-2 对随后的 SARS-CoV-2 再感染提供保护作用提供了证据。此外，Clemens 及其同事还提供了疫苗接种对这一自然感染人群的额外益处的证据，例如增加对严重 COVID-19 或与 COVID-19 相关的住院治疗的保护。SPECTRA 研究是一项 2 期和 3 期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估 SCB-2019 COVID-19 疫苗、 Clover 的基于三聚体重组蛋白的 COVID-19 疫苗的有效性和安全性辅以 CpG-1018 和明矾，这仍在进行中。
在本研究的初步报告中，发现 SCB-2019 对任何严重程度的 COVID-19 的疗效为 67·2% (95·72% CI 54·3–76·8)，为 83·7% (97 ·86% CI 55·9–95·4) 对中度至重度 COVID-19 的功效，以及 100% (97·86% CI 25·3–100·0) 对重症 COVID-19 的功效。这些结果基于 12 355 名（41%）在基线时未接受过 SARS-CoV-2 的参与者，共有 30 128 名参与者。4
SCB-2019 在这个以前未感染的人群中的保护结果很重要，但也不完整，排除了基线时血清阳性的一半参与者。
Clemens 及其同事发现，由于之前接触过 SARS-CoV-2，再次感染的风险大大降低，对任何 COVID-19 的疗效为 83·2% (95% CI 78·0–87·3)，92· 5% (82·9–97·3) 对抗中度至重度 COVID-19，100% (59·3–100) 对抗重度 COVID-19。此外，先前暴露对病毒变体的保护效果从 100% 到 alpha (B.1.1.7) 和 lambda (C.37) 变体，88·6–93·6% 到 gamma (P.1) 和 mu (B.1.621) 变体，针对 beta (B.1.351) 变体为 72·2%，针对 delta (B.1.617.2) 变体为 77·2%。在预先暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中接种一剂 SCB-2019 后，疫苗对任何有症状的 COVID-19 的效力提高了 49·9% (1·5–75·6)，另外两剂量导致额外的疫苗效力 64·2% (26·5–83·8)。5
在从 SARS-CoV-2 感染中恢复的患者中使用 mRNA 疫苗 BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)。
尽管 SARS-CoV-2 暴露个体不是 SPECTRA 研究的主要目标人群，但这些结果对于了解再感染风险以及对 COVID-19 疫苗的需求具有重要的现实意义，在这种不断演变的大流行中仍在扩大。然而，Clemens 及其同事研究结果的概括可能会受到两个限制的影响。首先，在 omicron 变体出现之前观察到再感染风险。据估计，omicron 引起再感染的可能性至少是以前的变体的三倍，这可能导致人群再感染的风险显着增加。6
其次，Clemens 及其同事的研究受到影响，因为只能包括有限的年龄组，并且仅包括少数（<2%）65 岁以上的个体。年龄较大可能与对自然暴露的免疫力所提供的保护较低有关，并且也可能与较年轻的年龄组相比具有较高的再感染风险。
尽管如此，在 SPECTRA 研究中，SCB-2019 在有或没有之前接触过 SARS-CoV-2 的人群中显示出良好的安全性和有希望的保护功效。这些结果支持所有人群都应接种 COVID-19 疫苗的建议，包括从 COVID-19 中康复的患者。还应该指出的是，先前接触过 SARS-CoV-2 产生的自然免疫大大降低了未来感染和严重 COVID-19 疾病的风险。政策制定者应优先考虑能够鼓励更公平地分配有效 COVID-19 疫苗并减少以前没有感染过 SARS-CoV-2 的人群的疫苗接种犹豫的策略，这将比提供 COVID-19 更有效地减少重症病例给以前感染过的人接种疫苗。

admin · 发表于 2022-4-21 10:46:59

概括背景
我们之前报道了佐剂蛋白 COVID-19 候选疫苗 S-Trimer (SCB-2019) 在没有证据表明之前接触过 SARS-CoV-2 的成年人中的疗效。在这项研究中，我们旨在调查之前接触 SARS-CoV-2 对随后的 COVID-19 感染所提供的保护程度，以及 SCB-2019 在参加研究的参与者中的有效性、安全性和反应原性。评估 Clover 的基于三聚体重组蛋白和佐剂 COVID-19 疫苗 (SPECTRA) 试验的保护功效和安全性的研究，该试验在接种疫苗前已经暴露于 SARS-CoV-2。
方法
在 5 个国家的 31 个地点进行的 2 期和 3 期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验 (SPECTRA) 中，参与者使用 Cenduit 交互式响应技术系统（IQVIA，北卡罗来纳州达勒姆，美国），块大小为 6，相隔 21 天接受两剂 SCB-2019 或安慰剂。SPECTRA 试验的主要结果是疫苗功效，通过实时 PCR (rtPCR) 测量，确认 COVID-19 的任何严重程度，从第二剂疫苗后 14 天开始发病，以及安全性并征求局部和全身第 2 阶段子集中的不良事件。这里，
发现
我们在 2021 年 3 月 24 日至 2021 年 8 月 10 日期间招募了 30174 名参与者。在随机分配接受安慰剂的 14670 名参与者中，有 418 例（2·8%）确诊 COVID-19 病例；7339 名 SARS-CoV-2 暴露参与者中的 65 名 (0·9%) 和 7331 名 SARS-CoV-2 幼稚参与者中的 353 名 (4·8%) （每 100 人年发病率为 5·5 例） SARS-CoV-2 暴露参与者和 SARS-CoV-2 幼稚参与者每 100 人年 32·4 例）。之前接触过 SARS-CoV-2 导致的保护效果对任何 COVID-19 为 83·2% (95% CI 78·0–87·3)，对中度为 92·5% (82·9–97·3) - 至重度 COVID-19，以及 100% (59·3–100) 抵抗重度 COVID-19；没有接触过 SARS-CoV-2 的参与者因 COVID-19 住院。对于 alpha (B.1.1.7) 和 lambda (C.37) 变体，针对变体的保护效力为 100%，B.1.623 为 88·6% (14·9–99·7)，伽马 (P.1) 为 93·6% (80·1–98·7) 和 92·4% (81·2–97) ·6) 对于 mu (B.1.621) 变体，对 beta (B.1.351; 72·2% [33·1–89·9]) 和 delta (B.1.617.2; 77·2% [61] 最低·3–87·2]) 变体。此外，一剂 SCB-2019 对任何有症状的 COVID-19 有 49·9% (1·5–75·6) 的功效，两剂有 64·2% (26·5–83·8) 的功效。SCB-2019 在暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中具有良好的耐受性，但与注射部位疼痛的发生率（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）相比（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）更高参与者）。疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件、严重不良事件和严重不良事件发生率相似，SARS-CoV-2初治疫苗接种者的发生率也相似。621) 变体，对 beta (B.1.351; 72·2% [33·1–89·9]) 和 delta (B.1.617.2; 77·2% [61·3–87·2]) 最低变体。此外，一剂 SCB-2019 对任何有症状的 COVID-19 有 49·9% (1·5–75·6) 的功效，两剂有 64·2% (26·5–83·8) 的功效。SCB-2019 在暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中具有良好的耐受性，但与注射部位疼痛的发生率（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）相比（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）更高参与者）。疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件、严重不良事件和严重不良事件发生率相似，SARS-CoV-2初治疫苗接种者的发生率也相似。621) 变体，对 beta (B.1.351; 72·2% [33·1–89·9]) 和 delta (B.1.617.2; 77·2% [61·3–87·2]) 最低变体。此外，一剂 SCB-2019 对任何有症状的 COVID-19 有 49·9% (1·5–75·6) 的功效，两剂有 64·2% (26·5–83·8) 的功效。SCB-2019 在暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中具有良好的耐受性，但与注射部位疼痛的发生率（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）相比（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）更高参与者）。疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件、严重不良事件和严重不良事件发生率相似，SARS-CoV-2初治疫苗接种者的发生率也相似。一剂 SCB-2019 对任何有症状的 COVID-19 有 49·9% (1·5–75·6) 的功效，两剂有 64·2% (26·5–83·8) 的功效。SCB-2019 在暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中具有良好的耐受性，但与注射部位疼痛的发生率（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）相比（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）更高参与者）。疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件、严重不良事件和严重不良事件发生率相似，SARS-CoV-2初治疫苗接种者的发生率也相似。一剂 SCB-2019 对任何有症状的 COVID-19 有 49·9% (1·5–75·6) 的功效，两剂有 64·2% (26·5–83·8) 的功效。SCB-2019 在暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中具有良好的耐受性，但与注射部位疼痛的发生率（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）相比（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）更高参与者）。疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件、严重不良事件和严重不良事件发生率相似，SARS-CoV-2初治疫苗接种者的发生率也相似。
解释
之前接触过 SARS-CoV-2 降低了随后感染 COVID-19 的风险和严重程度，即使是针对新出现的变体也是如此。一剂或两剂 SCB-2019 可进一步增强保护作用。
资金
Clover Biopharmaceuticals，流行病防范创新联盟 (CEPI)。

介绍
尽管有几种针对 SARS-CoV-2 的授权疫苗可用，但仍需要新型疫苗来对抗持续的全球 COVID-19 大流行。截至 2022 年 4 月 2 日，世卫组织估计，全球 64·5% 的人口至少接种了一次疫苗，而低收入国家只有 14·5% 的人接种了一剂疫苗。在因新出现的变异而面临新一波感染的国家中，对第三剂（加强剂）的需求也在增加。在大流行期间，SARS-CoV-2 病毒的进化使得目前几乎所有的 COVID-19 病例都是由于感染了这些新型变体。在 2021 年的大部分时间里，最受关注的变体 delta (B.1.617.2) 变体本身已被 omicron (B.1.1.529) 变体所取代。大多数正在使用的授权疫苗，或正在开发的实验配方，都集中在 SARS-CoV-2 病毒的刺突蛋白（S 蛋白）上，这是病毒细胞进入的重要组成部分。Clover Biopharmaceuticals 候选疫苗由重组 SARS-CoV-2 S 蛋白组成，该蛋白已使用专有的 Trimer-Tag 技术稳定在天然的融合前三聚体构象中。选择用于临床开发的配方 S-Trimer (SCB-2019) 包含两种佐剂：toll 样受体激动剂 CpG-1018 和明矾。
上下文研究本研究前的证据
全球 COVID-19 大流行引发了前所未有的全球研究工作，以在临床前和临床研究中调查 COVID-19 的有效疫苗，以及对 SARS-CoV-2 感染和新出现的病毒变体的后果进行调查。我们使用一种此类疫苗的功效试验来评估先前接触 SARS-CoV-2 对再感染的影响。对 2022 年 1 月 8 日以英语发表的所有研究进行无限制的 PubMed 搜索，使用术语“先前的 covid-19 感染”和“再感染”和“保护”产生了 46 个结果。我们将列表细化为人类研究，其中包括一些评论、荟萃分析和医疗记录研究，但没有对照临床试验纳入有证据表明先前接触过 SARS-CoV-2 并专门监测实时 PCR (rtPCR) 发生的参与者证实了 COVID-19。一项研究使用国家电子数据监控系统（肯塔基州）来监测之前对 SARS-CoV-2 进行了阳性 PCR 检测的个人，在第一次检测后 90 天再次出现阳性检测，并发现了一种保护性80·3% (95% CI 78·2–82·2) 对 20-59 岁人群的影响，这与我们在研究人群中观察到的结果相似。
本研究的附加值
SPECTRA 研究的主要目标之前已经报道过；两剂针对 SARS-CoV-2 (SCB-2019) 的 S 蛋白亚单位疫苗在没有证据的人群中对严重 COVID-19 或因 COVID-19 住院的人具有 100% 的疗效 (95% CI 25·3–100)以前接触过该病毒的几率，以及 78·7% (57·3–90·4) 的疫苗对任何 COVID-19 严重程度（由于 delta 变体）和 91·8% (44·9–99·8) 的影响由于伽玛变体，针对任何 COVID-19。然而，该研究招募的 31201 人中，几乎有一半不符合疫苗功效的每个方案分析的条件，因为他们在基线时显示之前接触过 SARS-CoV-2。这为我们提供了用于报告分析此类先前暴露对随后的再感染所提供的保护的人群，以及允许对该人群接种疫苗的额外益处进行一些衡量。尽管我们表明之前接触过 SARS-CoV-2 提供了实质性的保护，但自评估第一批疫苗以来，SARS-CoV-2 的情况发生了变化，出现了 delta、gamma 和 mu 等变体，如在这项研究以及随后的 omicron，在我们的监测停止后被检测到。我们之前的报告显示了 SCB-2019 对这些变体中的每一个都有效，而这些新的分析表明，之前接触 SARS-CoV-2 提供了针对新变体的可变保护，可以通过 SCB-2019 疫苗接种来补充。自评估第一批疫苗以来，SARS-CoV-2 的格局发生了变化，如本研究所述，出现了 delta、gamma 和 mu 等变体，随后出现了在我们停止监测后检测到的 omicron。我们之前的报告显示了 SCB-2019 对这些变体中的每一个都有效，而这些新的分析表明，之前接触 SARS-CoV-2 提供了针对新变体的可变保护，可以通过 SCB-2019 疫苗接种来补充。自评估第一批疫苗以来，SARS-CoV-2 的格局发生了变化，如本研究所述，出现了 delta、gamma 和 mu 等变体，随后出现了在我们停止监测后检测到的 omicron。我们之前的报告显示了 SCB-2019 对这些变体中的每一个都有效，而这些新的分析表明，之前接触 SARS-CoV-2 提供了针对新变体的可变保护，可以通过 SCB-2019 疫苗接种来补充。
所有可用证据的含义
随着新变种（例如 delta 和 omicron）的迅速出现，COVID-19 大流行的流行病学发生变化，令人欣慰的是，以前的感染提供了一些防止再次感染的保护，但更重要的是，对以前接触过 SARS 的人进行疫苗接种- CoV-2 提供了进一步的保护，几乎没有或没有反应原性或安全问题。这一发现仅适用于我们调查中使用的 SCB-2019 疫苗，因此需要与其他疫苗确认用于初次接种、同源或异源再接种。如果新的变种继续出现，重要的是确保未来的疫苗接种活动能够有效并安全地进行，几乎没有或没有反应原性，我们的观察结果支持这一点。这在低收入和中等收入国家可能更为重要，这些国家目前的疫苗接种活动滞后，因此由于疫苗接种增加，预计自然感染水平（而不是幼稚血清学）比高收入国家更高高收入国家的税率。SCB-2019 可能是这些国家的合适候选疫苗，因为与要求不高的冷链物流要求相关的物流可能更简单。

已显示相隔 3 周给药的两剂 SCB-2019 可引发强烈的病毒中和抗体反应，其滴度持续超过基线水平至少 6 个月。对 SCB-2019 的中和反应与对高收入国家广泛使用的两种已获批准的 mRNA COVID-19（BNT162b2 和 mRNA-1273）疫苗的反应相当，这些疫苗已被证明对 COVID 的临床疗效超过 90% -19 由于原始原型 SARS-CoV-2 病毒。在 2 期和 3 期 SPECTRA 试验中对超过 30 000 名成年人进行评估时，SCB-2019 在第 2 次给药后 2 周对任何严重程度的 COVID-19 的疗效为 67·2% (95·72% CI 54·3–76·8) 在最初 SARS-CoV-2 未感染成人中，83· 7% (97·86% CI 55·9–95·4) 对抗中度至重度 COVID-19，100% (95·72% CI 25·3–100) 对抗重度 COVID-19。疫苗组没有死亡或与 COVID-19 相关的住院。这项研究是在五个国家（比利时、巴西、哥伦比亚、菲律宾和南非）进行的，由于时间安排复杂，因为它发生在大约一半的参与者被发现有既往 COVID-19 病史或SARS-CoV-2 暴露的血清学证据。尽管基线血清阳性不是排除标准，但暴露于 SARS-CoV-2 的个体被排除在每个方案的功效分析之外，这仅在基线时血清阴性且没有 COVID-19 病史的参与者中进行了估计。因此，由于评估 COVID-19 疫苗对以前曾感染过 SARS-CoV-2 的人的影响非常重要，我们旨在调查之前接触过 SARS-CoV-2 所提供的保护程度COVID-19 感染，以及 SCB-2019 在接种前已接触 SARS-CoV-2 的 SPECTRA 试验参与者中的疗效、安全性和反应原性。
方法
学习规划
这项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期和 3 期试验在五个国家（比利时、巴西、哥伦比亚、菲律宾和南非）的 31 个地点进行。数据截止在协议中定义为检测到足够数量的人（150 人）进行符合协议分析的时间。该研究方案得到了参与国监管机构和机构伦理委员会的批准，并与巴西、中国、欧洲、菲律宾和英国的监管机构讨论了研究设计。该试验已在 EudraCT (2020-004272-17) 和ClinicalTrials.gov ( NCT04672395 ) 上注册)，并且是按照赫尔辛基宣言和国际协调委员会和良好临床实践的指导方针进行的。
参与者
符合条件的参与者是年龄在 18 岁或以上、身体健康或慢性健康状况稳定的成年人。来自一组 12-17 岁青少年的数据是在研究期间对方案进行修改后添加的，目前仍在进行中，此处不提供。主要的患者排除标准是怀孕、任何正在进行的免疫抑制治疗、对任何疫苗成分的过敏史或以前接受过任何其他 COVID-19 疫苗。允许包括以前有 COVID-19 病史的个人，除非它发生在招募前 14 天内。附录中提供了详细的纳入或排除标准（第 2-3 页）。所有参与者在注册时都提供了书面知情同意书。
随机化和掩蔽
筛选后，使用 Cenduit Interactive Response Technology 系统（IQVIA，Durham，NC，USA）以 1:1 的比例随机分配参与者接受两剂 SCB-2019 或生理盐水安慰剂，间隔 21 天，块大小为 6，如前所述。随机化时间表按研究地点、年龄（<65 岁和≥65 岁）、是否存在与严重 COVID-19 的高风险相关的合并症（例如癌症、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、肥胖和 2 型糖尿病）以及已知的 COVID-19 病史。在第一个参与者注册到该层时，从中央块池为每个层动态分配块到每个站点。随后进入站点分层的参与者被分配到随机分组中的下一个可用治疗组。随机列表是由一位在终点分析中没有进一步作用的未蒙面统计学家创建的。然后，这些名单通过交互式在线系统将每个参与者的分配通知调查人员。
程序
在本研究中，研究疫苗以三个单独的容器提供，在 1·0 mL 预装注射器中装有 720 μg SCB-2019，在 2·0 ml 小瓶中装有 CpG-1018（Dynavax Technologies），每瓶中装有 12 mg/在 Tris 缓冲盐水（每瓶 24 毫克）和 10 毫克/毫升氢氧化铝（Alhydrogel，Croda Health Care）中的毫升 22 聚体硫代磷酸寡核苷酸。安慰剂为 0·9% 注射用氯化钠，由当地制造商提供，装在 10 mL 安瓿瓶中。SCB-2019 和 CpG-1018 在使用前储存在 2°C 至 8°C 的温度下。最终疫苗配方包含 30 μg SCB-2019，每 0·5 mL 剂量中含有 1·5 mg CpG-1018 和 0·75 mg 明矾。参与者间隔 21 天服用两剂 SCB-2019 或安慰剂。疫苗在使用后 8 小时内制备，根据训练有素的未戴口罩的疫苗管理员的药房手册，他们通过在非优势臂的上三角肌进行肌肉注射来接种疫苗。除了在注射后没有进一步参与研究的疫苗管理人员外，所有研究人员和管理人员都对已注射的研究材料不知情。
结果
SPECTRA 研究的每个方案的共同主要结果已经报告；在嵌入式 2 期研究中，每个方案的结果是 SCB-2019 在所有疫苗接种者中与安慰剂相比的反应原性，在 3 期研究中，每个方案的结果是 SCB-2019 对 COVID-19 参与者的疗效以前没有接触过 SARS-CoV-2。由于几乎一半的登记人群提供了以前接触过 SARS-CoV-2 的证据，并且被排除在这些分析之外，这提供了一个队列，我们能够在该队列中对该人群的疫苗功效进行二次分析，并进行对先前接触 SARS-CoV-2 对随后感染的影响进行探索性评估。我们还评估了 SCB-2019 在有预先暴露于 SARS-CoV-2 证据的参与者中的安全性和反应原性。
每次注射后监测参与者 30 分钟的即时反应。一项嵌入式第 2 阶段研究包括前 1600 名参与者。疫苗组和安慰剂组各有 800 名参与者评估反应原性。第 2 阶段队列的参与者完成了电子日记（ePro，Signant Health，伦敦，英国），在每次注射后 7 天内收集了征求的局部反应和全身性不良事件。任何未经请求的不良事件都报告至第 43 天。所有接受至少一剂疫苗或安慰剂的参与者都包括在安全组中，并被要求向他们的研究中心报告他们是否有任何严重的不良事件，任何不良事件特殊兴趣，或在研究期间的任何时间发生的任何医疗上的不良事件。
统计分析
我们之前曾报道过该研究的主要目标，即疫苗在符合方案人群中的功效，该人群由没有先前感染过 SARS-CoV-2 证据的参与者组成。此处报告的次要终点包括针对任何严重程度的 COVID-19、中度至重度 COVID-19、重度 COVID-19 和 COVID-19 相关住院的 95% CI（按 Newcombe 方法计算）的疫苗效力，如在附录中定义（第 4-5 页)，以及有先前 SARS-CoV-2 感染证据的参与者与 COVID-19 相关的住院治疗。我们还对之前接触过 SARS-CoV-2 对任何严重程度的 COVID-19、中度至重度 COVID-19、重度 COVID-19、COVID-19 相关住院治疗的保护效果进行了事后估计，并根据已确定的病毒谱系针对任何严重程度的 COVID-19。既往暴露的证据是有 COVID-19 病史或在基线时对 S 蛋白的 SARS-CoV-2 受体结合域呈血清反应阳性。疫苗效力计算为 100 × (1 – 发病率比)。发病率是任何严重程度的任何实时 PCR (rtPCR) 确认的 COVID-19 的参与者人数除以所有有风险参与者的累积随访时间。对于次要终点，针对中度至重度和重度 COVID-19，疫苗效力的预定义标准是，如果已达到主要终点，疫苗效力的调整 CI 下限是否大于 0%，根据美国食品和药物管理局 (FDA) 的建议。先前接触过 SARS-CoV-2 所提供的保护效力、COVID-19 病史或基线时 SARS-CoV-2 血清阳性的证据，是以与疫苗效力相同的方式事后计算的。为预防再发生一例 COVID-19 病例而需要接种疫苗的数量是绝对风险降低的倒数，即发病率之间的差异。需要接种疫苗的人数的 95% CI 来自绝对风险降低的 CI，该 CI 是通过 Newcombe 方法计算的。安全性和反应原性数据根据方案呈现为每个研究组发生任何不良事件和特定请求的不良事件的百分比，根据最高严重性呈现。使用 SAS 9.4 版进行统计分析。
资金来源的作用
作为申办方员工（IS、HHH、PL、CB 和 CV）的作者和研究的科学顾问（RC、SACC、DA、PR、GS 和 FR）也参与了方案的设计和开发作为数据分析和解释。流行病防范创新联盟 (CEPI) 审查了该协议。IS、HHH、PL、FR 和 RC 与一位由 Clover Biopharmaceuticals 资助的医学作家合作准备了手稿的初稿。然后，所有作者对这份手稿进行了审查和修订，以形成最终草案。
结果
在筛选了 31 201 名志愿者后，在 2021 年 3 月 24 日至 2021 年 7 月 19 日期间，共有 30 174 名成年参与者被纳入研究，并以 1:1 的比例随机分配接受 SCB-2019 疫苗（n=15 092）或安慰剂(n = 15 082；图 1 )。在这些参与者中，14 757 人（48·9%）在基线时接触过 SARS-CoV-2，其中 1602 人（5·3%）有 COVID-19 病史。在排除 65 名已开发 COVID-19、接种过其他 COVID-19 疫苗或在第一次接种后 14 天内未戴口罩的参与者后，有 14 692 名 (99·6%) 名参与者有暴露于 SARS-CoV- 的证据基线时的 2 名参与者被纳入完整分析集，7353 名参与者被纳入疫苗组，7339 名参与者被纳入安慰剂组（图 1）。基线时暴露于 SARS-CoV-2 的参与者人数因国家/地区而异：比利时 683 名参与者中有 86 名（12·6%），巴西 7776 名参与者中有 2383 名（30·6%），3050 名（47·哥伦比亚 6438 名参与者中的 4%)、菲律宾 13376 名参与者中的 8675 名 (64·9%) 和南非 1081 名参与者中的 498 名 (46·1%)。这些参与者的人口统计学在性别、年龄、种族和合并症的存在方面在两组之间保持平衡，这增加了严重 COVID-19 的风险。除了种族构成外，这些组也与 SARS-CoV-2 初治组（接受安慰剂）的参与者相似。这种差异是因为从比利时和巴西招募的未感染过 SARS-CoV-2 的参与者数量高于菲律宾（表 1）。

图 1有证据表明在基线时曾接触过 SARS-CoV-2 且被纳入二次分析的参与者的研究流程图
显示完整的标题

表 1基线时暴露于 SARS-CoV-2 的参与者和给药后 1 完整分析集中未接受过 SARS-CoV-2 的安慰剂接受者的人口统计数据

	SARS-CoV-2 暴露个体*		未感染过 SARS-CoV-2 的个体
	SCB-2019 (n=7353)	安慰剂 (n=7339)	安慰剂 (n=7331)
性别
男性	3775 (51·3%)	3763 (51·3%)	4059 (55·4%)
女性	3578 (48·7%)	3576 (48·7%)	3272 (44·6%)
年龄阶层
18-64 岁	7224 (98·2%)	7209 (98·2%)	7255 (99·0%)
65-74 岁	113 (1·5%)	116 (1·6%)	67 (<1%)
≥75 岁	16 (<1%)	14 (<1%)	9 (<1%)
平均年龄 ± SD	32·6±11·6	32·4±11·5	31·5±10·8
严重 COVID-19 的高风险†
是的	1386 (18·8%)	1366 (18·6%)	1243 (17·0%)
不	5967 (81·2%)	5973 (81·4%)	6088 (83·0%)
种族
美洲印第安人† 或阿拉斯加本地人	1488 (20·2%)	1509 (20·6%)	1631 (22·2%)
亚洲人	4316 (58·7%)	4361 (59·4%)	2359 (32·2%)
黑人或非裔美国人	666 (9·1%)	594 (8·1%)	840 (11·5%)
白色的	735 (10·0%)	742 (10·1%)	2256 (30·8%)
其他	32 (<1%)	27 (<1%)	56 (<1%)
未知或未报告	114 (1·6%)	106 (1·4%)	186 (2·5%)
基线 SARS-CoV-2 状态
消极的	56 (<1%)	64 (<1%)	7331 (100%)
积极的	7297 (99·2%)	7275 (99·1%)	0
基线时已知的 COVID-19 病史
不	6561 (89·2%)	6554 (89·3%)	7331 (100%)
是的	789 (10·7%)	784 (10·7%)	0
失踪	3 (<1%)	1 (<1%)	0
国家
比利时（三个地点）	47 (<1%)	39 (<1%)	303 (4·1%)
巴西（五个站点）	1214 (16·5%)	1169 (15·9%)	2712 (37·0%)
哥伦比亚（九个地点）	1516 (20·6%)	1534 (20·9%)	1682 (22·9%)
菲律宾（十个站点）	4314 (58·7%)	4361 (59·4%)	2334 (31·8%)
南非（四个地点）	262 (3·6%)	236 (3·2%)	300 (4·1%)

*所有参与者要么在基线时呈血清阳性，要么有 COVID-19 病史。
†存在已知合并症的风险。

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为了评估先前接触过 SARS-CoV-2 所提供的保护，我们比较了 SARS-CoV-2 初治患者 (n=7331) 和 SARS-CoV-2 暴露合格安慰剂接受者 (n=7339) 的 COVID-19 发病率（图 2）。rtPCR 在所有安慰剂接受者中确认了 418 例 COVID-19 病例；在 7339 名参与者中有 65 名 (0·9%) 有证据表明之前接触过 SARS-CoV-2，每 100 人年的发病率为 5·5 例，在 7331 基线中为 353 名 (4·8%) 例SARS-CoV-2-naive 参与者的发病率为每 100 人年 32·4 例（表 2）。这些数据相当于之前的暴露对 COVID-19 的任何严重程度具有 83·2% (95% CI 78·0–87·3) 的保护效力。此外，以前的暴露对中度至重度疾病 (92·5% [82·9–97·3]) 和重度疾病 (100% [59·3–100]) 提供了更大的保护；在有先前暴露证据的参与者中，没有报告严重疾病或与 COVID-19 相关的住院病例。

图 2经 rtPCR 确认的 COVID-19 的任何严重程度的 Kaplan-Meier 图
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表 2自然暴露于 SARS-CoV-2 的保护效力

		SARS-CoV-2-naive 个体 (n=7331)		SARS-CoV-2 暴露个体 (n=7339)		保护效果 (95% CI)*
		人年累计随访†	发生事件的患者人数	人年累计随访†	发生事件的患者人数
任何严重程度的 rtPCR 确认的 COVID-19‡		1088·9	353	1192·5	65	83·2% (78·0 到 87·3)
中度至重度 rtPCR 确诊 COVID-19		1088·9	73	1192·5	6	92·5% (82·9 到 97·3)
经 rtPCR 确认的严重 COVID-19‡		1088·9	10	1192·5	0	100%（59·3 到 100）
由于特定的识别变体，对 rtPCR 确认的 COVID-19 的保护效力终点
	Alpha 变体 (B.1.1.7)	1088·9	19	1192·5	0	100%（80·4 到 100）
	Beta 变体（B.1.351、B.135.2、B.1.351.3）	1088·9	23	1192·5	7	72·2% (33·1 到 89·9)
	Delta 变体 (B.1.617.2)	1088·9	72	1192·5	18	77·2%（61·3 至 87·2）
	伽玛变体（P.1；P.1.1；P.1.2）	1088·9	43	1192·5	3	93·6%（80·1 至 98·7）
	Mu 变体 (B.1.621)	1088·9	60	1192·5	5	92·4%（81·2 至 97·6）
	Lambda 变体 (C.37)	1088·9	7	1192·5	0	100%（36·7 到 100）
	B.1.623 变体	1088·9	8	1192·5	1	88·6%（14·9 至 99·7）
	其他	1088·9	121	1192·5	31	76·6% (65·1 到 84·8)

*保护功效的 95% CI 是使用 Clopper-Pearson 方法计算的，该方法基于条件二项分布。
†使用从第一次给药后 1 天到 2021 年 8 月 10 日分析截止的时间段计算每组内所有有风险的参与者的累积随访。
‡具有先前接触过 SARS-CoV-2 证据的安慰剂接受者因自然免疫而产生的保护效力。

当感染性病毒的数据可用时，在 418 例病例中的 266 例 (63·6%) 中确定了谱系。从数值上看，最重要的变异是 beta（266 例中的 30 例 [11·3%]）、delta（90 例 [33·8%]）、mu（65 例 [24·4%]）和伽马（46 例 [17·3%]）变体；表 2 )。先前接触过 SARS-CoV-2 对单个变体的保护效力对 alpha 和 lambda 变体为 100%，对 B.1.623 为 88·6% (14·9–99·7)，对 B.1.623 为 93·6% (80·1 –98·7) 与 gamma (P.1) 相比，92·4% (81·2–97·6) 与 mu (B.1.621) 变体相比，与 beta 相比最低 (72·2% [33· 1–89·9]) 和 delta (77·2% [61·3–87·2]) 变体。
无法获得有关先前暴露菌株的信息。然而，一个国家在研究开始之前的应变分布可能会提供一些近似值。在比利时，研究招募前和研究期间的主要变异是 alpha，暴露于其对随后的同源菌株感染提供了高度保护（100% [95% CI –1032 至 100]）。在南非，在招募前暴露于 Beta 是主要的变体，可提供 94·3%（78·0 到 99·3）的保护，以防止在研究期间占主导地位的异源 delta 变体。在巴西也观察到了类似的情况，在该研究之前，伽马变异占主导地位，并且之前接触过 SARS-CoV-2 提供了 87·2%（60·4 到 97·4）的保护，以防止随后的 COVID-19 发作，主要是由于到伽马变体。在哥伦比亚，α、γ 和 lambda 变体在研究之前共同传播，mu 变体正在出现，对异质 SARS-CoV-2 谱系的保护率为 78·8%（66·5 至 87·2）。在菲律宾，在研究之前占主导地位的 alpha 谱系迅速被 beta、theta 和 delta 变体取代，但之前的感染仍为后续发作提供了 83·5%（76·1 至 88·8）的保护(表 3）。表 3按国家/地区分列，安慰剂接受者因既往 SARS-CoV-2 暴露而对 COVID-19 的任何严重程度的保护效果

	主要变体		SARS-CoV-2 初治患者		SARS-CoV-2 暴露患者		保护效果 (95% CI)*
	学习前†	学习期间	人年累计随访‡	参加活动的人数	人年累计随访‡	参加活动的人数
比利时	Α	Α	65·0	4	8·7	0	100%（-1032 至 100）
巴西	伽玛	伽玛（57%）；三角洲 (13%)	290·7	53	128·1	3	87·2%（60·4 至 97·4）
哥伦比亚	阿尔法、伽马、亩、拉姆达	亩（49%）；伽马 (10%);B.1.623 (7%)；拉姆达 (6%)	199·5	123	168·4	22	78·8%（66·5 到 87·2）
菲律宾	Α	达美 29%）；贝塔（15%）；阿尔法（14%）；θ (3%)	486·8	132	847·3	38	83·5% (76·1 到 88·8)
南非	贝塔	达美（61%）；贝塔 (7%)	46·9	41	40·0	2	94·3% (78·0 到 99·3)
总体	..	..	1088·9	353	1192·5	65	83·2% (78·0 到 87·3)

*保护功效的 95% CI 是使用 Clopper-Pearson 方法计算的，该方法基于条件二项分布。
†来自 Nextstrain 和菲律宾基因组中心。
‡使用从首次给药后 14 天到 2021 年 8 月 10 日分析截止的时间段计算每组内所有有风险的参与者的累积随访。

除了先前接触过 SARS-CoV-2 所提供的保护之外，接种 SCB-2019 也提供了一些保护。根据方案规定，有 6195 名 SARS-CoV-2 暴露受者接受了两剂疫苗，381 人仅接受了一剂疫苗。通过比较先前接触过 SARS-CoV-2 的疫苗接种者的发病率（每 100 人年 420 例中的 14 [3·3%] 例一剂，以及 11 [2·0%] 每 100 人年 551 例，两剂次），在先前接触过 SARS-CoV-2 的安慰剂接受者中的发病率（每 100 人年 6·6 例，每剂一次，以及5·6 例/100 人年，分两次接种）。平均随访 84 天后，表 4），而根据时间表（即相隔 21 天），平均随访时间为 54·5 天的两次剂量，有 64·2% 的疗效（26·5–83·8；表 5） . 有证据表明之前曾接触过 SARS-CoV-2 的参与者接种一剂疫苗后的累积效应为 89·7% (82·5–94·4)，如果接种一次则为 93·8% (88·9–97·0)给药了两剂。表 4有证据表明之前接触过 SARS-CoV-2 的参与者中一剂 SCB-2019 的疫苗效力。

	SCB-2019 (n=7353)			安慰剂 (n=7339)			疫苗效力 (95% CI)
	面临风险的人数	人年累计随访	有事件的人数	面临风险的人数	人年累计随访	有事件的人数
任何严重程度的 rtPCR 确认的 COVID-19	7325	419·9	14	7305	421·1	28	49·9%（1·5 至 75·6）
中度至重度 rtPCR 确诊 COVID-19	7325	419·9	3	7305	421·1	3	-0·3%（-649·0 到 86·6）
经 rtPCR 确认的严重 COVID-19	7325	419·9	0	7305	421·1	0	-

用于效力分析的截止数据的疫苗效力终点（从第一剂后 14 天到第二剂）。分析人群中的参与者只有在相应疫苗效力分析期的第一剂或第二剂后 ≥ 14 天被随访时才被认为存在风险。
*保护功效的 95% CI 是使用 Clopper-Pearson 方法计算的，该方法基于条件二项分布。
†使用从第一次给药后 1 天到 2021 年 8 月 10 日分析截止的时间段计算每组内所有有风险的参与者的累积随访。

表 5两剂 SCB-2019 对有证据表明在第 2 剂后 14 天之前曾接触过 SARS-CoV-2 的参与者的疫苗效力

	SCB-2019 (n=6706)			安慰剂 (n=6683)			疫苗效力 (95% CI)*
	面临风险的人数	人年累计随访	有事件的人数	面临风险的人数	人年累计随访	有事件的人数
任何严重程度的 rtPCR 确认的 COVID-19	6195	551·0	11	6147	537·8	30	64·2% (26·5 到 83·8)
中度至重度 rtPCR 确诊 COVID-19	6195	551·0	1	6147	537·8	3	67·5%（-305 至 99·4）
经 rtPCR 确认的严重 COVID-19	6195	551·0	0	6147	537·8	0	-

用于效力分析的截止数据的疫苗效力终点（从第一剂后 14 天到第二剂）。分析人群中的参与者只有在相应疫苗效力分析期的第一剂或第二剂后 ≥ 14 天被随访时才被认为存在风险。
*保护功效的 95% CI 是使用 Clopper-Pearson 方法计算的，该方法基于条件二项分布。
†使用从第一次给药后 1 天到 2021 年 8 月 10 日分析截止的时间段计算每组内所有有风险的参与者的累积随访。

单次接种以预防一例 COVID-19 病例需要接种的人数为 30 (95% CI 15·2-556)，接种两剂所需的接种人数为 28 (16·3-84)。这种疫苗对 delta 变体的效果最为显着，一剂疫苗的效力为 67·1% (13·3–89·3)，两剂后的效力为 79·1% (25·1–96·1)。两剂疫苗后预防一例 delta 变体需要接种疫苗的人数为 53 (26-500)。
嵌入式 2 期研究包括 502 名在基线时预先暴露于 SARS-CoV-2 的参与者；263 名疫苗接种者和 239 名安慰剂接受者。这两组报告的局部反应和全身不良事件发生率见表6。与安慰剂组相比，疫苗组的局部反应比例更高：疫苗组 263 名参与者中有 91 名（34·6%）在疫苗组首剂后出现局部反应，而安慰剂组 239 名参与者中有 18 名（7·5%）出现局部反应疫苗组 243 名参与者中有 43 名（17·7%）在疫苗组第二次接种后出现局部反应，而安慰剂组 218 名参与者中有 19 名（8·7%）出现局部反应。如附录所示（第 7 页），这种增加是由于疫苗接种后轻度至中度局部注射部位疼痛的报告比安慰剂组报告的多，其他引起的局部反应很少或不存在。首次给药后，疫苗组和安慰剂组报告的全身性不良事件发生率相似（疫苗组 263 名参与者中的 74 名 [28·1%]与安慰剂组 239 名参与者中的 71 名 [29·7%]）和第二剂（疫苗组 243 名参与者中的 35 [14·4%]与安慰剂组 218 名参与者中的 38 [17·4%]）剂量。两组最常见的全身性不良事件是疲劳、头痛和肌痛（附录第 7 页））。严重的不良事件并不常见，并且在两组中都有发生。所有请求的不良事件都是短暂的，并在 2-3 天内解决。先前暴露于 SARS-CoV-2 的参与者中所请求的不良事件的频率和严重程度与在接受 SCB-2019 的未接受过 SARS-CoV-2 的参与者中观察到的相似（表 6）。表 6 2 期研究的反应原性和 3 期安全性研究的安全性
[td]

		暴露于 SARS-CoV-2 的参与者		SARS-CoV-2 幼稚参与者
		SCB-2019+CpG 和明矾	安慰剂	SCB-2019+CpG 和明矾
第 2 阶段安全装置
第一剂
	任何请求的本地不良事件	263 名参与者中的 91 名 (34·6% [28·9–40·7])	239 名参与者中的 18 名（7·5% [4·5–11·6]）	484 名参与者中的 186 名 (38·4% [34·1–42·9])
	任何请求的系统性不良事件	263 名参与者中的 74 名 (28·1% [22·8–34·0])	239 名参与者中的 71 名 (29·7% [24·0–35·9])	484 名参与者中的 203 名 (41·9% [37·5–46·5])
第二剂
	任何请求的本地不良事件	243 名参与者中的 43 名 (17·7% [24·8–31·6])	218 名参与者中的 19 名 (8·7% [5·30–13·3])	406 名参与者中的 144 名 (35·5% [30·8–40·3])
	任何请求的系统性不良事件	243 名参与者中的 35 名 (14·4% [10·2–19·5])	218 名参与者中的 38 名 (17·4% [12·6–23·1])	406 名参与者中的 124 名 (30·5% [26·1–35·3])
第 3 阶段安全装置
任何剂量后的不良事件
	不请自来的不良事件	1039 个事件；7378 名参与者中的 731 名 (9·9% [9·2–10·6])	1066 个事件；7379 名参与者中的 737 名 (10·0% [9·3–10·7])	1676 个事件；7439 名参与者中的 1101 名 (14·8% [14·0–15·7])
	有关的	416 个事件；7378 名参与者中的 279 名（3·8% [3·4-4·2]）	271 个事件；7379 名参与者中的 204 名 (2·8% [2·4–3·2])	600 个事件；7439 名参与者中的 404 名 (5·4% [4·9–6·0])
	严重不良事件	19 events; 13 (<1% [0·1–0·3]) of 7378 participants	19 events; 14 (<1% [0·1–0·3]) of 7379 participants	28 events; 21 (<1% [0·2–0·4]) of 7439 participants
Serious adverse event
	Any	30 events; 24 (<1% [0·2–0·5]) of 7378 participants	26 events; 15 (<1% [0·1–0·3]) of 7379 participants	31 events; 25 (<1% [0·2–0·5]) of 7439 participants
	Related	3 events; 3 (<1% [0·0–0·1]) of 7378 participants	0 events; 0 (<1% [0·0–0·1]) of 7379 participants	1 events; 1 (<1% [0·0–0·1]) of 7439 participants
	Medically attended adverse event	422 events; 320 (4·3% [3·9–4·8]) of 7378 participants	485 events; 350 (4·7% [4·3–5·3]) of 7379 participants	451 events; 331 (4·5% [4·0–5·0]) of 7439 participants
	Adverse event of special interest	22 events; 19 (<1% [0·2–0·4]) of 7378 participants	35 events; 24 (<1% [0·2–0·5]) of 7379 participants	260 个事件；7439 名参与者中的 164 名 (2·2% [1·9–2·6])
	导致提前退出的不良事件	2个事件；7378 名参与者中的 2 名 (<1% [0·0–0·1])	7个事件；7379 名参与者中的 5 名 (<1% [0·0–0·2])	3个事件；7439 名参与者中的 3 名（<1% [0·0–0·1]）
	死亡	7个事件；7378 名参与者中的 2 名 (<1% [0·0–0·1])	5个事件；7379 名参与者中的 3 名（<1% [0·0–0·1]）	1个事件；7439 名参与者中的 1 名 (<1% [0·0–0·1])

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在先前接触过 SARS-CoV-2 的参与者中，未经请求的不良事件和就医不良事件的发生率与在接种过 SARS-CoV-2 的初治队列中观察到的相似。与之前接触过 SARS-CoV-2 的参与者（19 [0 ·3%] 的 7378 名参与者），因为在 SARS-CoV-2 初治组中报告了嗅觉丧失和听力丧失。在预暴露队列中，疫苗接受者报告的主动不良事件略多于安慰剂接受者，7378 名参与者中有 279 名（3·8%）报告了 416 起事件，而 7379 名安慰剂接受者中有 204 名（2·8%）报告了 271 起事件。其中，每组中只有 19 起事件被认为与研究注射有关（表 5）。24 名疫苗接种者和 15 名安慰剂接受者报告了严重不良事件，其中 3 起事件被认为相关，均发生在疫苗接种者身上。两个严重的不良事件是疫苗接种后的超敏反应；一个在第一次接种后，一个在第二次接种后 3 天，两者都在发生后的第二天消退。第三个严重不良事件是第一次接种疫苗后 31 天的自然流产，在第 29 天的研究访问中注意到第二次接种疫苗的妊娠，但未接种。
讨论
来自 SPECTRA 研究人群中预先暴露于 SARS-CoV-2 的 14 757 名（49%）参与者的数据使我们能够进行当前的分析，并表明之前暴露于 SARS-CoV-2 可提供 83· 2% (95% CI 78·0–87·3) 对任何严重程度的 rtPCR 确诊 COVID-19 提供保护，对 COVID-19 或 COVID-19 相关住院引起的严重疾病提供 100% 保护。除了这种保护之外，一剂 (49·9% [1·5–75·6]) 或两剂 (64·2% [26·5–83·8]) SCB-2019 疫苗。之前接触过 SARS-CoV-2 的保护在评估的不同国家有所不同，从哥伦比亚的 78·8% 到比利时的 100%，尽管比利时只有少数病例。对公众健康更重要的是观察到由于先前接触而对所有检测到的变体的保护超过 72%，尤其是关注的主要变体（在研究时）：β、δ、γ 和 mu 变体。在不同国家进行这项研究使我们能够评估这种针对不同感染流行病学背景的疗效。在首先出现 mu 变体并现在占主导地位的哥伦比亚，其保护效力为 78·8%，而在南非，在主要变体 delta 变体的背景下为 94·3%，而在巴西则为87·2% 反对 gamma 变体，这是主要的变体。在不同国家进行这项研究使我们能够评估这种针对不同感染流行病学背景的疗效。在首先出现 mu 变体并现在占主导地位的哥伦比亚，其保护效力为 78·8%，而在南非，在主要变体 delta 变体的背景下为 94·3%，而在巴西则为87·2% 反对 gamma 变体，这是主要的变体。在不同国家进行这项研究使我们能够评估这种针对不同感染流行病学背景的疗效。在首先出现 mu 变体并现在占主导地位的哥伦比亚，其保护效力为 78·8%，而在南非，在主要变体 delta 变体的背景下为 94·3%，而在巴西则为87·2% 反对 gamma 变体，这是主要的变体。
SPECTRA 研究中疫苗功效的符合方案分析涉及超过 30 000 名成人参与者，是根据美国 FDA 的建议进行的（即，在那些最初对 SARS-CoV-2 呈阴性且没有病史的人中） 2019冠状病毒病）。由于该研究是在第一波 COVID-19 高峰之后进行的，因此大约一半的志愿者不得不被排除在外，因为他们显示出之前接触过 SARS-CoV-2 的证据。然而，我们研究队列的组成反映了 2021-22 年的最新现实，其中相当大比例的全球人口已经接触过 SARS-CoV-2。这项研究提供的证据表明，为以前接触过 SARS-CoV-2 的人接种疫苗是有价值的；随着新的关注变体的出现，这一结果可能变得更加重要，例如 omicron (B.1.1.529) 变体，它已迅速在全球范围内传播并成为主要菌株，来自南非的数据表明，与早期的变种相比，哪些更可能导致再感染。然而，来自南非和英国的数据表明，与早期变异相比，此类再感染可能与较低的严重疾病发生率有关。
几份报告表明，在最初的两剂疫苗计划完成几个月后，疫苗效力减弱，新变种的出现加剧了这种情况。这一发现可能与疫苗诱导的中和抗体减弱有关并且对新变体的交叉反应性较低。其他研究表明，先前感染引起的自然免疫可能比疫苗诱导的免疫更有效地对抗新变种，但这种保护可以通过额外的疫苗接种来增强。我们的数据显示，由于先前接触过 SARS-CoV-2 而产生的自然免疫为任何 COVID-19 再感染提供了 83·2% 的保护，为这些观察提供了进一步的支持。此外，这种免疫力足以预防任何严重的 COVID-19 病例，尤其是与 COVID-19 相关的住院，这对于国家卫生资源有能力应对未来的感染浪潮非常重要。一份报告使用肯塔基州国家电子疾病监测系统确定 SARS-CoV-2 PCR 阳性检测在初始阳性检测 90 多天后再次发生，估计先前感染的保护效果为 80·3% (95 20-59 岁人群的 % CI 78·2–82·2) 和 60 岁以上人群的 67·4% (62·8–71·4)。对研究的系统评价报告了由于先前感染而产生的保护作用。十项研究分析发现加权风险降低了 90·4% (SD 7·7%)，对来自 19 项研究的 1096 例再感染病例进行荟萃分析发现以前的感染对有症状的再感染提供了 87·2% (83·1–90·3) 的保护率。我们的报告来自一项单一的临床研究，是独一无二的，是大流行迅速蔓延的结果，这导致一半的研究人群有证据表明以前接触过 SARS-CoV-2，并面临着新出现的变体，这些变体，在 2022 年 4 月，反映了世界上许多国家的当前现实。此外，我们表明，一剂 SCB-2019 能够增加进一步的保护，使得有证据表明之前接触过 SARS-CoV-2 的人群的总体保护率为 89·7% (82·5–94·4 ) 一次给药后，如果给药两次，则为 93·8% (88·9–97·0)。COVID-19 中的这种所谓的混合免疫（或超级免疫）已被其他群体观察到。根据所述的潜在发病率，需要接种两剂疫苗以预防另一例有症状的 COVID-19 病例的人数为 28 (16·3–84)，一剂疫苗的人数为 30 (15·2–556) . 相比之下，在 SARS-CoV-2-naive 队列中需要接种一剂疫苗的人数为 5 (4·2-7·4)。比较需要接种疫苗的人数可以为政策制定者提供指导，帮助他们在供应受限时最好地分配疫苗。
我们的数据是在 2021 年 11 月 omicron 变体出现之前获得的，早期数据表明 omicron 比以前的变体更有可能再次感染。需要进一步监测以确认保护和疫苗功效的数据是否适用于 omicron 和其他潜在变体，但数据（截至 2022 年 3 月）显示未来疫苗接种计划的潜力。我们的结果是在反应原性最小且没有安全问题的情况下实现的，疫苗在预先暴露的参与者中通常具有良好的耐受性，除了在 SARS-CoV-2 暴露的短期、轻度至中度注射部位疼痛的发生率更高接受者（263 名参与者中的 89 名 [33·8%]）比安慰剂组（239 名参与者中的 16 名 [6·7%]）。预暴露疫苗组和安慰剂组的系统性不良事件发生率相似，SCB-2019 后观察到的发生率与有或没有先前暴露于 SARS-CoV-2 证据的发生率相似。在以前接触过 SARS-CoV-2 的参与者中，第二次接种疫苗后的发病率低于在未接受过 SARS-CoV-2 的参与者中观察到的发病率。几乎没有严重或严重的不良事件，也没有提出安全问题。SCB 在暴露于 SARS-CoV-2 的个体中的反应原性特征与在未感染 SARS-CoV-2 的参与者中观察到的特征没有什么不同，从而避免了在未来出现一波变种时筛查大规模疫苗接种运动的必要性。
我们的研究有一些限制。首先，我们缺乏关于参与者暴露于哪些病毒株（或多个株）的知识。其次，我们也没有关于这些暴露的时间或性质的具体信息，以及参与者是否有无症状感染或轻微的 COVID-19 病例，这些病例未被识别，因此被认为是另一位将军疾病。第三，我们对无症状感染者的估计是初步的，需要进一步调查。与我们关于 SCB-2019 疗效的报告一样，这项研究仅受到来自有限年龄范围的参与者的影响。之所以出现这种限制，是因为很难招募年长的参与者，因为他们是第一个接受其他 COVID-19 疫苗的人。
总而言之，我们的研究包括在重组 SARS-CoV-2 S 蛋白候选疫苗 SCB-2019 的 SPECTRA 功效试验中曾接触过 SARS-CoV-2 的大量参与者的数据，表明预接触对 SARS-CoV-2 提供了超过 83% 的保护，防止再次感染 COVID-19 和 100% 的保护，防止 COVID-19 的严重后果。通过接种 SCB-2019 候选疫苗进一步增强了这种保护，在发生新一轮 COVID-19 时可以安全地用于疫苗接种。

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S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 疫苗和 SARS-CoV-2 再感染

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