2009 年至 2019 年立陶宛单一三级医疗机构早期宫颈癌腹腔镜...

admin · 发表于 2022-4-21 09:51:48

2009 年至 2019 年立陶宛单一三级医疗机构早期宫颈癌腹腔镜与开腹根治性子宫切除术的回顾性比较
抽象的
背景和目的：LACC 研究在学术界引起了一场激烈的争论，引起了人们对腹腔镜治疗早期宫颈癌的肿瘤学结果的怀疑。这鼓励我们对 2009 年至 2019 年在立陶宛维尔纽斯维尔纽斯大学医院 Santaros 诊所的三级患者应用的 CC 治疗手术方法进行回顾性分析。材料和方法: 回顾性研究旨在评估 2009 年至 2019 年期间在单一三级护理机构中进行的 28 例腹腔镜和 62 例早期宫颈癌开腹根治性子宫切除术后的结果。对于患者参数的统计分析，应用了 SPSS v. 17.0，以及具有长秩检验的 Kaplan-Meier 方法和用于双变量分析的 Cox 比例风险回归模型，以确定 MIS 和开放手术之间的 OS 结果团体。结果：使用 Cox 回归模型计算数据后，与 LACC 研究相比，腹腔镜组和剖腹手术组之间的 36 个月总生存率没有显着差异。结论：我们的高等院校面临着相当大的挑战，我们承认这项研究的局限性，也有责任遵循最新的指导方针。目前，似乎最重要的注意力应该集中在停止使用子宫操纵器以及腹腔镜技术学习曲线上。

一、简介
尽管子宫颈抹片检查已广泛普及，人乳头瘤病毒检测和疫苗接种的使用正在增加，宫颈癌 (CC) 的发病率有所下降，但它仍然是女性癌症死亡的第四大常见原因，尤其是在发展中国家。CC 占全球每年约 527,600 例新病例和 265,700 例死亡。从 1987 年到 2002 年，由于筛查计划的实施，立陶宛宫颈癌死亡率增加了 2%，此后每年下降 2.3% 。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计，2018年立陶宛新增CC病例431例（占所有癌症病例的2.6%），死亡209例（占癌症死亡病例的15%，占所有死亡病例的0.6%），使其成为欧盟中 CC 发病率最高的国家之一。
根治性子宫切除术 (RH) 和盆腔淋巴结切除术仍然是早期 (IA2-IIA) CC 患者的“黄金”标准推荐。对于早期 CC 患者，手术仍然是标准的治疗建议。
传统上，RH 是通过剖腹切口进行的开放性手术。然而，尽管 5 年总生存 (OS) 率极佳，但这种方法与相当多的围手术期并发症和发病率相关。从 1992 年引入腹腔镜 RH 开始，许多回顾性研究报告说，这种手术与较少的早期术后并发症、较早的恢复、较短的住院时间、降低的发病率、减少失血、较少的膀胱和伤口感染以及降低输血率，导致通过微创手术 (MIS) 进行的 RH 得到广泛接受。尽管 MIS 对 CC 和全球患者接受度有好处，但长期以来，缺乏设计良好的随机临床试验，比较腹腔镜根治性子宫切除术和腹部根治性子宫切除术的复发率、总体生存率和无病生存率。尽管缺乏高质量的支持证据，但直到 2018 年，腹腔镜 RH 普遍受到青睐，当时两项独立研究表明，通过最小通路接受根治性手术的女性预后较差。Ramirez 等人的宫颈癌腹腔镜入路 (LACC) 试验。一项前瞻性、随机、国际、多中心试验，已成为妇科肿瘤学史上具有开创性的里程碑事件，出乎意料地报告 MIS RH 组的无病生存率和总生存率明显低于开放根治性子宫切除术。 ORH) 组，显示本研究结果与之前发表的大多数数据之间存在差异。LACC 试验表明，从 MIS RH 改为 ORH 将使每 100 名患者中的复发人数减少 6 人，死亡人数减少 5 人。矛盾的是，就组织标本而言，MIS 的质量与开放手术的质量相当。因此，应寻求解释手术方法之间的差异。第二项分析包括来自美国两个国家数据库的数据，由 Melamed 等人提出。在 1A2–1B1 CC 阶段进行微创根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术后 4 年内，任何原因导致的死亡风险增加了 48%。
这两项研究出人意料的结果在学术界引起了一场激烈的争论。一些作者注意到 LACC 试验存在明显的偏见以及缺乏外部有效性，并认为这可能是一把“双刃剑”，因为这些结果已经在医学界之外发表，并将影响妇科肿瘤科医生的实践， CC 的治疗指南，以及患者的态度。我们认为，LACC 试验的真正影响不是它应该改变全球的护理标准，而是应该真正努力理解结果。单一方面的方法不会使患者或外科医生受益；因此，应该通过一个复杂而全面的棱镜来分析这个问题。
对 LACC 试验和显着浪潮的大量参考鼓励我们对 2009 年至 2019 年间在立陶宛维尔纽斯维尔纽斯大学医院 Santaros 诊所的三级患者应用的 CC 治疗手术方法进行回顾性分析。
2。材料和方法
我们进行了一项回顾性观察试验，比较了两组宫颈癌患者接受腹部 RH 或 MIS 方法（腹腔镜 RH）治疗的生存率。
选择回顾性数据分析来收集研究信息。维尔纽斯大学医院 Santaros 诊所妇科治疗诊断为“宫颈癌”（根据 ICD-C53；C53.0；C53.1；C53.8；C53.9）的患者的数据，期间2009-2019 年，从电子病例历史数据库中收集，而生存数据则从人口登记处获得。仔细审查了 311 名女性的病例摘要、手术方案以及组织病理学结果。
在审查的 311 名 CC 患者中，分析了 90 名 IA2-IB2 期 CC 患者（分期基于FIGO 2009）的结果，这些患者接受了初级根治性手术治疗。尽管 ESGO 的建议表明 IIA 期也可手术，但我们只纳入了 FGO I 期 CC 患者，以防止结果的潜在扭曲。事实上，在 311 名患者中，有 221 名被排除在进一步分析之外，因为大多数患者由于疾病晚期、年龄较大、第二原发肿瘤、高体重指数、手术不是 C 型根治性子宫切除术而没有资格进行根治性子宫切除术（由于在治疗开始时未确诊的宫颈癌），并且在某些情况下，
统计分析包括以下变量：患者年龄、手术方式、手术类型、肿瘤组织学类型、分化程度、LVSI、宫旁受累、切缘阳性、淋巴结切除范围、阳性淋巴结数量、手术时间、血损失、术后并发症、组织病理学检查证实的疾病分期和 36 个月的 OS。为了治疗早期（IA1-IB2）CC，对 90 名患者进行了初次手术，进行了根治性 C1 子宫切除术和区域淋巴结切除术。62 名患者（68.9%）采用开放手术方式进行 RH，而 28 名女性（31.1%）选择了 MIS RH。手术方式的决定主要取决于患者的偏好和外科医生在特定时间点的经验。这一事实得到了进一步提出的两组患者特征分析的支持，这些分析没有显示出任何统计学上的显着差异。对于 MIS 组中的所有患者，都应用了覆盖阴道袖带的阴道产生肿瘤并严格避免使用任何子宫操纵器。
应用 SPSS v. 17.0（IBM SPSS Statistics，IBM Corporation，Chicago，IL，USA）和 R 版本 3.5.3（R Core Team（ 2019), R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) 统计软件包和 Microsoft Office Excel 2016。首先，使用 Kolmogorov-Smirnov 检验（针对超过 50 名受试者的子组）和 Shapiro- Wilk 测试（针对少于 50 名受试者的亚组）。如果p值 <0.05，则应用非参数 Mann-Whitney U 检验；然而，如果p> 0.05，执行参数学生 t 检验。使用 Pearson 卡方检验和 Fisher 精确检验（如果预期值小于 5）比较分类变量之间的频率分布。对于正态分布的定量变量，计算平均值±标准差；否则，计算中值、最小值和最大值。MIS 和开放手术组事件之间的关联强度通过优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (95% CI) 进行量化。采用长秩检验的 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归模型，连同风险比和 95% 置信区间，用于确定 MIS 和开放手术组和数据之间的 OS 结果的双变量分析生存曲线的可视化。p小于 0.05。
3. 结果
3.1。受试者的疾病和肿瘤特征
受试者疾病和肿瘤特征的详细信息见表 1. 两组手术前锥切的频率相似。鳞状细胞癌是两组在活检或锥切的组织病理学检查中检测到的最常见的 CC 类型。CC 的临床分期（FIGO 分期）根据双手盆腔检查、活检/锥切材料的组织病理学验证以及 CT、MRI 或 PET CT 等放射成像来确定。手术前，大部分患者被诊断为 IB1 期。如果没有发现残留肿瘤，则解释为在锥切过程中切除了所有肿瘤。低分化 (G3) CC 在两组 CC 等级中最为普遍。两组肿瘤直径均大于 2 cm，尽管由于之前进行的手术（锥切术和活检），确实很难评估肿瘤的大小或体积；因此，大约三分之一的病例缺乏精确的肿瘤大小。

表 1. 考虑 MIS 和开放手术组的患者疾病、肿瘤和治疗特征。

尽管 MIS 组深部间质浸润和 LVSI 阳性的发生率远高于开放手术组，但无统计学意义。两组均无阳性边缘。在所有患者中，都进行了盆腔淋巴结切除术，而开放手术组 12.1% 的女性切除了部分主动脉旁淋巴结（如果手术期间冷冻标本中盆腔淋巴结呈阳性）。MIS 组切除淋巴结的中位数在开放手术组中为 11 和 19——这是唯一显示组间差异显着的结果。然而，MIS 组中只有 1 名患者在最终病理检查中显示淋巴结阳性，而开放手术组中近 18% 的女性被诊断为淋巴结阳性。在辅助放疗的管理方面，开放手术组的频率要高得多；但是，它没有统计学意义。
3.2. MIS和开放手术的特点
比较手术时间，腹腔镜入路 RH 的平均时间为 218 分钟±39 分钟，而开放手术的平均时间略短（205 分钟±42 分钟）。关于短期术后并发症（即发热和贫血），腹腔镜手术后的风险较低。在分析住院时间时观察到了统计学上的显着差异——与开放手术后恢复相比，MIS RH 缩短了 1.5 倍（见表 2）。

表 2. RH 腹腔镜检查和开腹手术特征的比较。

3.3. 患者 OS 分析
比较两组的 36 个月 OS。Kaplan-Meier 检验显示，整个组的 OS 为 34.81 ± 0.51 个月（95% CI = 33.81-35.82）。平均而言，腹腔镜组的生存时间为35.46±0.53个月，而开放手术组为34.52±0.7个月（图1）。应用长秩检验的统计分析没有显示出显着差异（p = 0.426）。术后三年内，MIS组1名女性（3.57%）和开放手术组5名女性（8.06%）死亡。在用 Cox 回归模型计算这些数据后，结果表明腹腔镜治疗可能具有较低的死亡风险和较长的生存期，尽管p= 0.44，HR = 0.429，95% CI = 0.05-3.67，无统计学意义（图2）。因此，腹腔镜组和开腹组之间的 3 年 OS 没有显着差异。

图 1. 接受腹腔镜或剖腹手术治疗 RH 的 CC 患者的 Kaplan-Meier 3 年 OS 曲线。

图 2. RH 腹腔镜和开腹手术方法之间 3 年 OS 的 Cox（比例风险）回归曲线。

4。讨论
在妇科肿瘤学会 (SGO) 2018 年年会上公布的 LACC 试验结果引起了广泛关注。由于有利于开放手术的生存率存在巨大差异，该试验提前终止。相比之下，在先前的随机试验中，MIS 已被证明在受子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌影响的患者中具有更好的手术结果和相同的生存率。
在使用美国国家癌症研究所 (NCI) 的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据的回顾性分析中，MIS 的引入与 CC 导致的存活率下降相关，从而进一步证实了LACC 试验 [ 8 ]。根据我们的结果，MIS 和 ORH 组的 OS 没有差异；此外，MIS 可以使患者受益，同时减少短期术后并发症和更快的恢复时间。
MIS RH 在手术和肿瘤学结果方面的有效性和充分性已在许多报告中进行了描述。并非所有后 LACC 时代的数据都证实了 MIS 的不利肿瘤学结果。例如，丹麦最近的一项队列研究、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的另一项研究以及对九家法国大学医院数据库的回顾性分析表明 MIS 与开放手术之间的生存结果相似。相比之下，最近一项大型多中心队列研究（包括来自拉丁美洲和欧洲的中心）评估了早期 CC 腹腔镜检查的长期结果，支持 LACC 试验结果。在另一项研究中，与 LACC 试验类似，观察到 MIS 组有较早复发的趋势。然而，随着随访时间的延长，腹腔镜和开放手术的无病生存期（DFS）和 OS 曲线重叠，突出了腹腔镜保留神经根治性子宫切除术的可行性、安全性和术后功能结果的改善。最近发表的一项对 50 项研究的荟萃分析支持 MIS 组中 DFS 较差的观点。
2019 年更新的 NCCN 指南建议仅开放手术进行 CC 治疗，这让我们对我们三级医院的 CC 管理产生了疑问和挑战。MIS 建议应用于小于 2 cm 的肿瘤，因为腹腔镜方法显示的 5 年 OS 和 DFS 率与腹部子宫切除术相似，而不是肿瘤大小≥2 cm 和 < 4 厘米，其中 MIS 显示较低的 DFS。然而，有两项研究结果不同，强调了 CC < 2 cm 患者组疾病复发的可能性。从 2019 年开始，我们的三级医院已经完全拒绝 MIS RH 进行 CC 治疗。
在 ESGO 成员中进行的一项调查显示，57% 的受访者改变了开放手术的方法，而 50% 的人认为 MIS 仅适用于小肿瘤。据称，腹腔镜技术的主要缺点是疾病阳性手术切缘率较高，导致需要辅助治疗以及外科医生获得精确技能所需的缓慢学习曲线。相比之下，在本回顾性分析中获得的结果并不能证明前一个假设。
在我们的研究以及其他研究中获得的结果表明，接受 MIS 的女性在组织病理学变量（分化等级、组织学亚型、宫旁浸润、阳性切缘、淋巴结受累和 LVSI）方面与开放手术组的女性相似) 。然而，这些数据可能会被误解为手术前的锥切术，并可能会歪曲现有的结果。LACC 试验显示淋巴结受累和 LVSI 的风险比具有统计学意义，腺癌被认为是不利的预后因素。考虑到 Melamed 等人的结果。值得注意的是，他们的方法、样本选择标准和特定结果与我们的相似；然而，生存率存在差异（MIS 组的结果较差）。在 LACC 研究中，MIS 的质量在组织标本方面几乎与开放手术相同。这意味着更有可能的是手术程序本身之间存在不平等，而不是在受试者、肿瘤或疾病特征中。首先，解释这些不平等的一个可能的推测可能是使用子宫操纵器，这被认为在 MIS RH 期间具有挤压效应传播肿瘤细胞。与 Melamed 等人的研究相反。我们医院从未在根治性子宫切除术中使用过子宫操纵器（我们在腹腔镜检查之前用阴道袖带完全关闭了子宫颈）。可以推测，这一事实是两组手术时间差异的主要原因，因为大约需要20-30分钟才能形成阴道袖带并完全关闭子宫颈。几位作者证明，子宫操纵器对子宫内膜癌 (EC) 腹腔镜手术是安全的；然而，它们在 CC 手术中的应用仍然存在争议。其次，普遍认为外科医生还没有正确掌握MIS技术，因此在手术过程中进行了过多的额外操作，导致肿瘤扩散甚至没有彻底切除边缘。尽管这可能被视为一个缺点，但我们研究中分析的所有手术均由一名外科医生执行，这使我们能够比较结果，而不会出现更大的技术因素影响概率。预计腹腔镜 RH 的掌握需要至少 25 到 50 例的经验，这意味着 2006 年广泛采用的 MIS 治疗 CC 的最佳手术结果才刚刚推出。此外，两个视频病例的数据不足以招募外科医生参加LACC试验，缺乏客观评估，提出了是否所有参与的外科医生都有足够的操作经验的问题。在 LACC 试验中，通过 MIS 很可能没有完全实现手术的激进性。尚不清楚学习曲线期间哪些具体的改进可以提高生存率，但可能会延迟辅助治疗的并发症的减少可能是答案。总之，有证据表明，在训练有素的外科医生手中，腹腔镜根治性子宫切除术在 IB CC 期不使用子宫操纵器的情况下是安全的。
LACC试验中没有机械手应用的实际报道；然而，这项研究倾向于认为吹入气体 (CO 2 ) 对肿瘤细胞生长的影响更为显着。循环的气腹气体会扰乱间皮层，并可能引发癌细胞植入并引发炎症过程。人们还认为，在 CO 2下进行的全腹腔镜体内阴道切开术具有阴道袖带边缘阳性的风险。此外，MIS 期间转移性淋巴结的碎裂可能导致腹膜种植。另一方面，鳞状细胞癌被认为具有较低的卵巢转移和淋巴结转移率，腹膜植入和血行播散较少。因此，这可能会在一定程度上降低 CO 2气腹的影响。MIS 的另一个特点是特伦德伦伯卧位陡峭，这可能与上腹部的液体或肿瘤细胞积聚有关。MIS 被认为在切除范围上有固有的限制，因为器械仅在特定角度起作用（即，子宫骶韧带或子宫旁的切除较窄）。在 LACC 研究中，穹窿被证明是开放手术最常见的复发部位，而 MIS 是骨盆。然而，在胃癌、结肠癌、囊性癌、前列腺癌和上皮性卵巢癌中，开放手术组和 MIS 组获得了相似的肿瘤学结果。这些癌症不涉及直接的肿瘤处理；因此，子宫操纵器，而不是气腹气体，可能在肿瘤细胞的传播中起更重要的作用。然而，一些作者认为，精心设计的随机试验可以揭示这些癌症与 CC 相似的结果。
据估计，锥切是 OS 的有利预后因素。在我们的研究中，术前接受和不接受锥切术的患者的结局没有区别。一些作者认为，锥切样本的组织病理学检查可能有助于准确改进治疗计划，并减少由于肿瘤体积减小而导致的手术过程中肿瘤细胞的潜在溢出。也有人认为这是一把“双刃剑”，因为手术后，之前进行锥切术时，很难从组织病理学检查中获得疾病和肿瘤的全貌。
越来越多的证据表明，在术前对 CC 患者的评估方面，MRI 优于 CT。我们认识到在本研究中仅对少数患者进行了 MRI；因此，我们的三级医院无法参加欧洲队列观察研究 (SUCCOR)。鼓励我们重新考虑患者放射学评估的标准，并在不久的将来实施强制性 MRI 扫描。
比较 IB1 期 CC 患者的 SUCCOR 研究结果表明，MIS RH 具有显着更高的复发和死亡风险。然而，在肿瘤 <2 cm 的患者亚组和在没有机械手的情况下接受 MIS RH 的患者亚组中的生存率相似。
手术中增加辅助治疗被认为是术后并发症增多、生活质量下降和发病率增加的预测因素。因此，牢记所有风险特征并考虑手术后辅助治疗的需要，就统计学意义而言，两个研究组是同等的。我们的 MIS 组中的一名患者接受了术后化疗，因为在手术前和手术期间，她的一个卵巢中有一个未被识别的小的宫颈管腺癌转移性病变。她在肝脏和肺部出现疾病进展，并在术后第 19 个月死亡。在此事件之后，我们将 PET-CT 纳入了高危宫颈癌病例的术前放射成像方案。
值得一提的是韩国的数据，这些数据显示 MIS 组在并发症发生率更低、住院时间更短、辅助治疗更少、医疗费用降低以及最值得注意的是整体效果更好方面取得了更好的结果与腹部手术相比，存活率更高。MIS 在韩国比其他国家更普遍；例如，2014 年，在韩国，高达 51.8% 的 RH 由 MIS 完成，而在 2006-2010 年期间，美国只有 15%。这种上升趋势归因于患者的需求和偏好以及更好的美容效果。它加速了外科医生之间的竞争；因此，他们不断提高自己的技能。然而，有人批评在这些队列中，腹腔镜 RH 仅用于小体积肿瘤，从而导致更好的生存结果和对辅助治疗的需求更低。相比之下，在韩国进行的一些研究支持 LACC 试验，并证明 MIS RH 在生存率方面不如 ORH。
与我们的结果相似，英国队列的存活率显示在手术方法方面的死亡率没有差异。尽管如此，这项研究和其他一些研究发现超过 2 cm 的肿瘤和 LVSI 阳性与患者死亡率之间存在关联。在肿瘤大小小于 2 cm 的患者中，两种手术方法的 OS 没有差异，而 ORH 组在肿瘤大小为 2-4 cm 的患者中生存率更高。相反，我们的研究与 LACC 试验和 Cusimano 等人一起进行。对各种大小的肿瘤都显示出类似的死亡风险。因此，在确定手术方式时应重新评估肿瘤大小的关键作用，在设计未来研究时应重新考虑小于 2 cm 肿瘤的肿瘤学重要性。
我们的研究以及 LACC 试验可能没有充分分析亚组之间的结果；例如，可以更详细地确定哪些肿瘤大小和分期、组织学类型和年龄组的复发率和死亡率更高。我们承认，我们的局限性可能在于数据分析的回顾性方法、单一的三级医院和小患者群体。然而，可以说，在某些情况下，回顾性分析提供了比随机试验更真实的图像，随机试验仅代表所有符合条件的患者的一小部分，从而恶化了研究的外部有效性。我们认识到，为期三年的患者随访是得出客观结论的有限时间；然而，更长的随访时间将意味着患者组显着减少，尽管我们愿意在几年内对更多符合条件的病例进行类似的研究。另一方面，我们的个人经验以及科学报告强调，大多数复发发生在治疗后的两年内。
最近，两项针对早期宫颈癌的大型随机临床试验已经启动（中国试验和国际宫颈癌机器人辅助治疗（RACC）试验）。这些试验的结果预计要到 2025 年才能得出；因此，在此之前，人们认为 LACC 试验数据可能会主导学术争议和指南推荐。
5。结论

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