HIV PrEP 的当前和发展中的治疗方法

ZOY

摘要：暴露前预防（PrEP）是一种药物治疗方案，提供给感染艾滋病毒的高风险艾滋病毒阴性者。目前 FDA 批准的口服疗法是恩曲他滨-富马酸替诺福韦酯 (FTC/TDF) 和恩曲他滨-替诺福韦艾拉酚胺 (FTC/TAF)。最近，FDA 批准了第一个注射疗法，cabotegravir 长效注射剂 (CAB-LA)，它可以为某些患者群体提供优势。当持续进行 PrEP 治疗时，它在预防 HIV 方面非常有效。本文将讨论谁是 PrEP 的候选人、可用的治疗选择以及正在积极研究的其他疗法。药剂师可以帮助为这些患者提供教育，以帮助促进高危人群的依从性。

2019 年，美国有 36,801 人接受了新的 HIV 诊断。

大约有 1,189,700 名 13 岁以上的人感染 HIV，其中多达 13% 的人可能未被确诊。男男性行为者 (MSM)、黑人和西班牙裔患者的发病率最高。目前，没有可用于预防 HIV 传播的疫苗。需要非药物和药物干预来成功减少 HIV 感染。非药物方法包括但不限于关于安全性行为的咨询、使用减少伤害的策略（例如注射器服务计划以减少共用注射器）以及某些情况下的包皮环切术。HIV 预防的药理学方法侧重于暴露后预防 (PEP)、暴露前预防 (PrEP) 和治疗即预防 (TasP)。 PEP 在潜在接触 HIV 的 72 小时内开始抗逆转录病毒治疗 (ART)。 PrEP 正在利用 ART 来预防 HIV 阴性、HIV 感染风险较高的个体感染 HIV。TasP 在感染者按规定服用抗逆转录病毒药物以将病毒载量降低到无法检测到的水平时，可有效预防 HIV 传播。本文的重点是讨论谁是 PrEP 的候选人、可用的治疗方案、推荐的监测和管道治疗。

据估计，使用和坚持使用 PrEP 可使 MSM 的 HIV 发生率降低 99%，女性降低 90% 或更多，注射吸毒者降低 74%。目前，有两种 FDA 批准的每日一次口服片剂 PrEP 疗法可用于预防体重至少 35 公斤的青少年和成人的 HIV 感染：恩曲他滨-富马酸替诺福韦二吡呋酯 (FTC/TDF) 和恩曲他滨-艾拉酚替诺福韦 ( FTC/TAF)。建议使用 FTC/TDF 预防所有因注射吸毒或性行为而面临风险的个人感染 HIV。在临床试验中，FTC/TDF 显示，依从者感染 HIV 的风险降低了 92% 至 100%。DISCOVER 试验表明，FTC/TAF 在降低男性和与男性发生性关系的跨性别女性感染 HIV 的风险方面不劣于 FTC/TDF。 FTC/TAF 经 FDA 批准，可预防因性行为而面临风险的个体中的 HIV 感染，由于缺乏可用的临床数据，不包括通过接受性阴道性行为面临风险的个体。

CDC 确定，2015 年有超过 120 万人符合 PrEP 的资格标准。表 1提供了感染 HIV 高风险患者的 PrEP 适应症。美国预防服务工作组给 PrEP 提供了“A 级建议”，即开处方者为感染 HIV 的高风险患者提供 PrEP。开处方不需要传染病或 HIV 医学专业，这意味着初级保健提供者可以开 PrEP。在访视期间，应全面了解既往病史，并提供完整的药物审查、感染 HIV 的风险评估、药物或酒精滥用的风险评估以及资源和教育，以帮助减少 HIV 感染。在开始任何一种治疗之前，应对个人进行检测并确认 HIV 阴性，以预防 HIV 耐药。如果一个人是 HIV 阳性，则需要额外的 ART 以进行有效管理，本文未对此进行讨论。实验室工作包括完整的代谢组、肝酶、肾功能、肝炎血清学和性传播感染 (STI) 筛查。 表 2为基线实验室监测和后续随访提供建议。对性传播感染的后续筛查基于个人感染性传播感染的风险。患者应每 3 个月进行一次实验室监测、药物依从性和药物毒性筛查。



在选择治疗方案时，与患者和提供者共同决策很重要。提供者应与患者讨论频繁就诊的必要性和与必要监测相关的费用。

FTC/TDF 和 FTC/TAF 的常见不良反应包括恶心、肠胃不适和头痛（通常在几周后消退）。临床医生可能会考虑开具支持疗法，例如止吐药，以帮助缓解不良反应。骨矿物质密度和肾功能的变化与 FTC/TDF 相关，并且通常在停药后一段时间后是可逆的。FTC/TDF 适用于肾功能 >60 mL/min 的患者，而根据 Cockcroft-Gault 方程，FTC/TAF 被批准用于≥30 mL/min 的患者。对于吞咽较大药片有困难的患者，可能首选 FTC/TAF，因为它的尺寸比 FTC/TDF 小。开处方者和临床医生可致电 1-855-448-7737 咨询国家临床医生咨询中心 PrEP 热线，了解更多处方信息。替代给药策略

按需口服 PrEP：唯一获得 FDA 批准的每日一次口服疗法是 FTC/TDF 和 FTC/TAF。按需口服 PrEP 是处方者正在利用的另一种策略，用于对抗许多个体 PrEP 治疗中普遍存在的依从性障碍。尽管按需 PrEP（也称为“非每日 PrEP”、“事件驱动 PrEP”或“2-1-1 PrEP”）未经 FDA 批准或 CDC 推荐，但它已经过研究并且目前正在使用在世界各地的诊所。这种方法在性接触时用 PrEP 治疗代替日常口服 PrEP 治疗。这意味着患者将在性交前 2 至 24 小时服用两片口服 PrEP，然后在初次双倍剂量后 24 小时服用第三片，然后在初次双倍剂量后 48 小时服用第四片。在多性行为的情况下，患者将继续每 24 小时服用一粒药片，直到最后一次性接触后 48 小时。如果性事件之间的间隔少于 7 天，患者将需要服用一粒药片来重新开始周期。如果性事件之间的间隔超过 7 天，患者将需要重新开始使用两片 PrEP 片剂周期。

IPERGAY 试验将按需 PrEP 与安慰剂进行了比较，发现按需 PrEP 组的 HIV 感染率降低了 86%。研究限制包括参与者人数少和剂量中位数（每月 15 片）；这非常接近每周四片已知在尝试每日给药期间产生高水平保护的药片。这揭示了一个问题，即高给药率是否是艾滋病毒感染率降低的主要因素。当前的按需 PrEP 指南相互矛盾，需要更多数据才能清楚了解按需给药在 PrEP 治疗中的影响。

最近的 FDA 批准

Cabotegravir 长效注射剂（CAB-LA）： CAB-LA 最近于 2021 年 12 月获得 FDA 批准，用于体重至少 35 公斤的高危成人和青少年的 PrEP，以降低性感染 HIV 的风险。在开始和随后的每次注射之前，个人必须出示 HIV-1 检测结果为阴性。应与医疗保健提供者和患者共同决策，以确定在 CAB-LA 给药前一个月使用口服 cabotegravir 30 mg 每天一次导入，或在没有口服导入的情况下开始 CAB-LA。

CAB-LA 是一种 600 毫克的注射剂，间隔 1 个月，连续 2 个月，随后每 2 个月注射一次，随后由医疗保健提供者通过臀肌内注射给药。如果使用 cabotegravir 的口服导入，应在口服 cabotegravir 的最后一天或 3 天内进行初始注射。CAB-LA 可以在预定日期之前或之后的 7 天接受注射。如果个人错过了随后的注射，则有必要与他们的医疗保健提供者讨论以探索其他选择。CAB-LA 最常见的不良反应包括注射部位反应、腹泻、头痛、疲劳和发热。已报告 CAB-LA 有肝毒性；建议定期监测肝功能，如果发生肝毒性，应停止使用。

CAB-LA 在两项​​随机、双盲、对照、多国试验中进行了研究：HIV 预防试验网络 (HPTN) 083 和 HPTN 084。HPTN 083 将 CAB-LA 与 FTC/TDF 进行了比较。主要结果是男男性行为者和跨性别女性的高危男性中 HIV 传播率。个体将被跟踪 153 周，并被随机分配到 CAB-LA 或 FTC/TDF。由于 CAB-LA 组的 HIV 感染率显着降低，该研究提前停止。总共有 4,566 名参与者中的 52 人感染了 HIV——FTC/TDF 组 39 人，CAB-LA 组 13 人。这项研究首次显示了使用注射剂作为日常 PrEP 治疗的替代方案的巨大希望。

此外，HPTN 084 试验将 CAB-LA 与 FTC/TDF 在南非撒哈拉以南地区的成年女性中感染 HIV 的高风险进行了比较。由于 CAB-LA 组的 HIV 感染率显着降低，该试验也提前停止。3,223 名参与者中有 38 名感染了 HIV——FTC/TDF 组 34 名参与者和 CAB-LA 组 4 名参与者。初步分析显示 CAB-LA 感染 HIV-1 的风险降低了 88%。

长效可注射 PrEP 选项的可用性将成为应对高危人群当前使用和依从性障碍的有效工具。药房和供应商办公室需要进行调整，以建立安全有效的计费工作流程，并提供每月和每两个月的 PrEP 注射。

准备中的 PrEP 疗法

FTC/TDF 和 FTC/TAF 的保护作用依赖于最佳依从性，这可能是高危患者群体的障碍。为了解决这个问题，临床试验正在进行探索每日口服 PrEP 治疗的替代治疗方案。

Islatravir (ISL) 每月一次口服片剂： Impower-022 和 Impower-024 均为 III 期试验，比较 ISL 与 FTC/TDF 和 FTC/TAF 在不同患者群体中的疗效。主要终点是 HIV 感染的发生率。两者都预计在 2024年完成。

达帕韦林长效阴道环 (DPR-VR)： DPR-VR 是一种长效阴道环系统，每月给药一次，正在进行临床试验，为发展中国家有很大感染 HIV 风险的女性提供 PrEP 治疗。

两项独立的 III 期临床试验表明，与安慰剂相比，DPR-VR 显着降低了 HIV 传播的风险。Ring 研究显示风险降低了 31%，ASPIRE 试验显示风险降低了 27%.

DPR-VR 于 2020 年获得欧洲药品管理局的积极科学意见，可用于发展中国家的成年女性，2021 年获得世界卫生组织 (WHO) 的建议，并于 2021 年 7 月在津巴布韦获得批准。

DPR-VR 也在非洲的其他国家/地区正在等待监管审查，目前正在接受 FDA 审查。

尽管这些结果很有希望并且试验仍在进行中，但在发展中国家批准 DPR-VR 需要作为对现有 HIV 预防实践的补充。该戒指可能是我们的“PrEP 工具箱”中的另一个扩展，以对抗全球艾滋病毒感染率。

管道中的其他输送系统包括额外的局部产品、植入物和透皮装置。这些新交付系统的目标是扩大 PrEP 的可用性并吸引全球范围广泛的人群，从而增加接受 PrEP 治疗的合格患者的百分比，并最终降低 HIV 感染率。

药物负担能力

口服 PrEP 治疗的平均费用约为每月 1,845 美元；成本可能是让高危患者接受治疗的障碍。有多种形式的援助可以帮助克服这一障碍。大多数健康保险和国家资助的 Medicaid 计划都包含 PrEP 治疗，费用很少或不收费。为协助支付高额共付额，FTC/TDF 和 FTC/TAF 的制造商 Gilead 提供共付额卡，以进一步降低患者的成本。对于那些没有保险的人，大多数州都有患者援助计划。在等待患者资格认证之前，这些计划可帮助患者免费或以较低的成本获得 PrEP。

许多保险公司要求患者使用专业药房来填充这些药物。专业药房拥有专门用于这些药物的成本援助和教育的资源。专门从事 PrEP 治疗的医师办公室也可以帮助患者完成这些注册过程。

药剂师的角色

药剂师可以完成全面的药物审查，确定药物与 PrEP 治疗的相互作用，并教育患者在开始新药物（无论是草药补充剂、OTC 药物还是处方治疗）时通知开处方的临床医生，以避免潜在的相互作用。药剂师还可以提供有关 PrEP 治疗的咨询，以讨论潜在的不良反应，以及管理、最佳依从性的重要性以及常规随访监测的必要性。药剂师可能能够将重复 PrEP 患者识别为 PrEP 治疗的候选者，并建议与处方者进行随访。此外，药剂师可能能够提供可用资源以使 PrEP 治疗更实惠，包括共同支付卡和患者援助计划。

COVID-19 的影响

COVID-19 影响了医疗保健和个人获得 PrEP 的机会。一些办公室可能已经能够将远程医疗服务扩展到患者，而其他办公室可能会减少工作时间或关闭。疾病预防控制中心继续建议每季度进行一次 HIV 检测以确保患者安全，并且更倾向于仅进行实验室访问以进行评估。但是，如果无法进行仅实验室访问，则有两种选择：用于检测尿液或血液的 HIV 和 STI 感染的家庭样本采集工具包，患者将工具包邮寄回实验室，并将检测结果提供给处方医生。提供者，或通过基于口腔拭子的测试进行自我测试。如果没有其他选择，则使用后者，因为它对检测近期 HIV 感染的敏感性较低。一旦确认 HIV 阴性状态，开处方者可以考虑开出 90 天的处方，而不是 30 天的处方。如果诊所正在改变服务或关闭，它应该为个人提供其他服务或诊所，以实现护理的连续性和获得 PrEP。

一些诊所可能已经制定了灵活的护理计划来扩展实验室工作，并在无法亲自就诊时使用远程医疗。一项研究表明，新的 PrEP 开始减少了 44%，而 PrEP 的后续访问减少了 0%。另一项研究显示 PrEP 补充失误增加了 191%，新 PrEP 开始减少了 72.1%。不断涌现的数据将显示 COVID-19 对 PrEP 治疗的影响，需要更多的研究来评估 COVID-19 和 PrEP 治疗的全面影响。

结论

持续使用 PrEP 可有效减少 HIV 传播。药剂师可以为患者提供教育以帮助继续治疗。正在开发的新疗法可能会进一步预防艾滋病毒。COVID-19 继续影响医疗保健，需要进行额外的研究才能得出对 PrEP 使用的影响。