COVID-19 中的肝损伤：临床特征和治疗管理

ZOY

摘要
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已传播到世界许多国家。除肺部疾病外，重症病例还表现出不同程度的肝损伤。本文将介绍冠状病毒的最新进展和肝损伤的发病机制，这些患者的易感人群和临床特征，并为临床治疗提供一些建议。

背景

2019年12月以来，由国际病毒分类委员会命名的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）给世界带来了新的健康威胁和挑战。2020 年 3 月 11 日，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 被世卫组织宣布为全球大流行病。截至 2021 年 3 月 8 日，全世界已向世卫组织报告了 156,496,592 例 COVID-19 确诊病例，其中 3,264,143 例死亡。在 COVID-19 患者中经常发现肝功能异常，一些研究 表明，SARS-COV-2 与肝功能障碍或损害有关。在中国，有 3 亿慢性肝病患者，因此临床医生应警惕 COVID-19 患者发生肝损伤的可能性。

COVID-19 中发生肝损伤肝损伤发生率中国最大的队列研究包括 1,099 名 COVID-19 患者，其中 21 名（2.1%）患有乙型肝炎，21.3% 和 22.2% 的丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高，以及10.5%的人胆红素异常。蔡等。分析了深圳的 417 名 COVID-19 患者。肝功能异常的标准为：ALT>40 U/L、AST>40 U/L、GGT>49 U/L、ALP>135 U/L、总胆红素（TBIL）>17.1 mmol/L. COVID-19相关肝损伤应定义为ALT或AST超过正常值上限3倍，ALP、GGT或TBIL超过正常值上限2倍。为了进一步描述肝损伤，还分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。ALT和/或AST升高超过正常上限（ULN）3倍的患者被归类为肝细胞型；ALP 或 GGT 升高两倍于 ULN 的患者被归类为胆汁淤积型，混合型患者两者都有（见表1）。根据中华人民共和国国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎（2019-nCoV）2020年防治手册》（中文版）2020年将COVID-19分为轻症和重症（见表1）。研究发现，417例患者入院时肝功能检查异常和肝损伤分别占41.0%和5.0%。但住院2周后，肝功能检查异常和肝损伤患者分别增加至76.3%和21.5%。Bloom也观察到 COVID-19 患者肝脏生化反应的相同趋势。至少有一项肝脏生化指标异常的患者比例从69%增加到93%。可见，随着观察时间的延长，肝功能检查异常的发生率逐渐升高。既往研究报道，ALT 升高的比例为 9.6-37.6% ，AST升高的比例为14.8-36%， GGT异常的比例为13.0-24.4% ，总胆红素异常的比例为5.1–18%。一般来说，住院 COVID-19 患者肝功能检查异常的发生率在 10.5% 到 69%。大多数研究表明，肝功能检查异常主要是由AST和ALT升高引起的，AST升高比ALT更常见。与 AST 和 ALT 相比，升高的 GGT 和总胆红素较少见。

表 1 本文部分概念的定义



肝损伤易发人群

表2中给出了肝损伤易发人群的总结，下文将对此进行详细讨论。几项研究报告称，与轻度病例相比，重症 COVID-19 病例更容易出现严重肝损伤。男性患者较女性更易发生肝功能损伤（P<0.05）。对深圳 417 例 COVID-19 患者的分析显示，肝功能异常患者年龄较大，首发咳嗽比例较高，BMI 较高，男性比例较高，未接触过 SARS-CoV-2，并有更多的基础肝病（均P < 0.05）。一些研究表明，两组的年龄、用药史和症状无显着差异。美国一项多中心研究发现，与无基础肝病患者相比，有基础肝病患者的AST比例高于正常值上限3倍以上。GGT升高等其他指标在有基础肝病的患者中更为常见，表明有基础肝病（脂肪肝或非酒精性脂肪肝）的患者比无基础肝病的患者更容易出现肝功能检查异常。Logistic回归分析显示CT上肺部病变程度是肝功能障碍的预测因素（P < 0.05）。严重的肺部病变更容易引起肝功能障碍。另一项研究显示，在接受器官移植的COVID-19患者中，ICU入院率高达33.3%，20%的患者死亡。可见，肝肾移植患者的死亡风险增加。
表 2 肝损伤易发人群



COVID-19 诱发肝损伤的可能机制

图 1总结了肝损伤的可能机制，下文将对此进行讨论。

图。1
COVID-19 诱发肝损伤的可能机制

直接损坏

血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 是 SARS-CoV-2 病毒的关键受体。柴小强等。评估了 ACE2 受体在健康肝组织中的细胞特异性表达，发现 ACE2 在 2.6% 的肝细胞和 59.7% 的胆管细胞中表达，提示肝损伤可能是由病毒直接入侵引起的。Wu 等人最近的一项研究。发现完全清除呼吸道感染的 COVID-19 感染患者中，在呼吸道样本中病毒检测转为阴性后长达 11 天，其粪便样本中有病毒脱落。这表明在肺外部位（消化道、肝脏）可能存在病毒复制。

药物性肝损伤COVID-19 药物可能会导致肝损伤。其中一些药物，包括洛匹那韦/利托那韦、瑞西韦、氯喹、托珠单抗、米替福韦和中药，可能对部分患者产生肝毒性。一些研究人员分析了上海确诊的 148 例 COVID-19 病例。结果显示，肝功能正常患者与肝功能异常患者的院前用药差异无统计学意义。但入院后新发肝损伤患者洛匹那韦/利托那韦的使用率明显高于肝功能正常患者。因此，脱靶药物作用可能是导致 COVID-19 相关肝损伤的原因之一。建议监测COVID-19患者住院期间的肝功能变化和用药时机，可以更好地判断药物与肝损伤的因果关系。

细胞因子风暴COVID-19 感染后由严重炎症反应引起的免疫介导损伤也可引起肝损伤。重症 COVID-19 患者的炎症标志物 C 反应蛋白 (CRP)、血清铁蛋白、LDH、D-二聚体、IL-6 和 IL-2 显着增加，导致“细胞因子风暴”（见表1）。细胞因子风暴常导致患者病情突然恶化，患者迅速进入多器官衰竭状态，由此引起的全身炎症可导致继发性肝损伤。

基础肝病加重先前的研究报告了 COVID-19 患者慢性肝病的患病率，总体患病率为 2-11%。研究表明，肥胖可能会加重 COVID-19 患者的严重程度。代谢相关的脂肪肝患者有额外的代谢危险因素，这可能与更严重的疾病表型有关 。尚不清楚患有基础肝病的患者是否更容易感染 COVID-19，但 Da和其他人预测，患有酒精使用障碍 (AUD) 和酒精相关肝病 (ALD) 的患者可能是受影响最严重的人群之一。主要原因是这些患者无法定期与医生会面、医院资源转移、社会孤立，导致心理失代偿、饮酒增加或复发。

此外，作者提出肝损伤可能是由现有肝病的病毒再激活引起的。患有慢性肝病的患者更有可能遭受与 COVID-19 相关的肝损伤。一些生物药物，如托珠单抗（IL-6 受体阻断剂）和巴瑞替尼（Janus 激酶抑制剂，可能会中断病毒的内吞作用和病毒颗粒的细胞内组装）也可能导致 HBV 活化，导致肝功能恶化。目前，COVID-19患者肝损伤的确切原因仍不清楚。然而，据观察，COVID-19患者的肝酶升高大多是轻微的，持续时间很短。推测全身炎症反应和药物诱发的可能性更大。

COVID-19患者肝损伤的临床特征病理生理特征COVID-19 患者的肝活检标本显示中度微血管脂肪变性以及轻度小叶和门静脉活动。一名死亡 COVID-19 患者的尸检结果显示肝小叶轻度浸润、小淋巴细胞浸润、中央小叶窦状扩张和斑片状坏死。门静脉及肝终末静脉周围未见明显炎性细胞浸润，与急性肝损伤模式基本一致。即无细胞质球囊样改变、马洛玻璃样改变或细胞外纤维化，更严重的组织学改变，如明显的凝固性坏死和严重的胆汁淤积未见。

肝损伤患者肝酶升高的特点、程度及时间趋势不同研究的肝损伤患者情况总结于表3。这是对它们的详细解释。在中国武汉首次报告的 41 名住院患者中，37% 的患者出现 AST 升高。ALT、AST和总胆红素的平均水平分别为32.0（21.0-50.0）U/L、34.0（26.0-48.0）U/L和11.7（9.5-13.9）μmol/L。根据陈某对武汉地区99例COVID-19感染患者的生化分析，ALT平均水平为39.0（22.0~53.0）U/L，AST平均水平为34.0（26.0~48.0） ) U/L。总胆红素平均水平为15.1（7.3）μmol/L，肝酶仅略有升高。张等人对武汉市 115 例 COVID-19 患者进行分析，发现 11 例 ALT 升高，仅 1 例高于 150u/L。此外，17 例 AST 在 40-120 U/L 范围内升高；7例TBIL升高范围为21～31.5 μmol/L；6例ALP升高至120~300 U/L；15例患者GGT升高，3例患者GGT超过142.5 U/L。王等人。据报道，ICU 患者的 ALT（35 对 23，P = 0.007）和 AST（52 对 29，P < 0.001）水平显着高于非 ICU 患者。Filipe S. Cardoso 报道了危重患者的肝损伤情况。ICU观察10天，ALT、AST仅略有升高，最高值不超过上限的2倍。但随着时间的延长，GGT的升高越来越明显，达到正常值上限的3倍。GGT的中位峰值出现在ICU入院后8天。一般来说，肝损伤不严重，晚期胆汁淤积多见。蔡也观察到了类似的结果]。分析了深圳的 417 名 COVID-19 患者。发现大部分患者肝功能异常值在正常值上限的1-2倍范围内，仅有少数（<4%）患者肝功能值异常值高于正常值上限2倍。GGT较其他指标升高更为显着，12.71%的患者为正常上限值的1～2倍，1.2%的患者为正常上限值的2～3倍，10例2.4%的患者为正常上限值的3倍以上正常的上限值。李和其他人在感染 COVID-19 的患者中观察到 25 例死亡病例。在这些患者中，ALT和AST的平均水平分别为24（16.5-46）U/L和37（29.5-57.5）U/L，肝功能仅轻微异常，但几乎所有患者的白蛋白均较低（32.8 (28.6~36.0) μmol/L.Bloom等对60例COVID-19患者ALT、AST随时间变化趋势进行评估，发现ALT、AST变化趋势基本一致。时间较长时可小幅升高，入院第9天达高峰，然后缓慢降低，升高幅度不超过40U/L。轻症和重症肝生化指标中位数比较入院时和住院高峰期见图 2. 从图 2可以看出，轻症患者入院和住院高峰期间AST和ALT的中位变化相对较小。重症患者住院高峰时的AST和ALT高于入院时。此外，一项回顾性分析发现，ALT和AST升高的患者中轻度病例的百分比为12.6%，而重症病例的百分比为46.2%。治疗期间，19%的患者肝功能指标升高，但大部分患者仅有轻度、孤立的ALT和AST升高，大部分患者出院时肝指标正常。然而，重症患者更可能出现肝功能异常。一般来说]，在 COVID-19 的轻症病例中，肝酶升高通常是轻微的，严重的肝损伤很少见，持续时间很短。肝损伤通常是暂时的，无需任何特殊处理即可恢复正常。然而，当发生严重的肝损伤时，通常会给予此类患者保肝药物，例如[size=0.8em]L-鸟氨酸- L-天冬氨酸。

表 3 肝损伤注意事项



图 2



肝脏生化指标中位数的变化


肝损伤对COVID-19患者预后的影响

Henry 和其他人进行的荟萃分析试图找到与 COVID-19 的严重程度和死亡率相关的血液、生化和免疫生物标志物。结果显示，重症和危重症患者炎症、心肌损伤、肝肾功能、凝血功能等生物标志物明显高于非重症患者。有人提出肝损伤可能与严重的 COVID-19 感染有关。回顾性分析比较有无肝功能损伤患者的临床特征。结果显示，与无肝损伤患者相比，肝损伤患者住院时间明显延长（P < 0.05）。一项多中心回顾性队列研究发现，与住院期间肝损伤的其他指标相比，AST 异常与 COVID-19 患者的死亡风险最相关（HR 4.81–14.87，P < 0.001）。在 Singh进行的一项多中心研究中，纳入了 2780 名 COVID-19 患者。在调整年龄、BMI、并发症和其他因素后，患有基础肝病的患者死亡率更高（12% vs 4%，RR 3.0，95% CI 1.5-6.0）和住院率（48% vs 36%，RR 1.3） 1.1,1.6). 与没有 NAFLD 的患者相比，NAFLD 患者的疾病进展风险更高 [6.6% (5/126) vs 44.7% (34/76)，P < 0.001]。然而，王柏林等人。对 1558 名 COVID-19 患者进行了荟萃分析，发现高血压、糖尿病、COPD、心血管疾病和脑血管疾病是 COVID-19 患者病情严重程度的主要危险因素，而肝脏疾病之间没有相关性，恶性肿瘤或肾脏疾病和疾病严重程度。等建立的预测模型表明，老年患者、血清LDH、C反应蛋白、红细胞分布宽度变异系数、血尿素氮、直接胆红素和白蛋白低与重症COVID-19相关。 19 感染（AUC 0.912, 95% CI 0.846–0.978），敏感性：85.71%，特异性：87.58%。同样，黄 发现低白蛋白血症可以预测 COVID-19 的预后，并且与年龄和并发症无关。多变量回归分析表明，低白蛋白血症是死亡的独立危险因素（OR 6.394，95% CI 1.315-31.092）。系统回顾和荟萃分析表明，首次就诊或患病期间肝脏生化增加是疾病严重程度的重要指标。低血清白蛋白表明这是一种严重的疾病。肝酶标志物升高的严重程度决定了 COVID-19 的结果。令人惊讶的是，在 COVID-19 死亡病例中，肝损伤的发生率高达 58-78%。

综上所述，肝损伤预后不良的因素很多，可能与年龄（>60岁）、重症COVID-19、基础疾病（高血压、糖尿病、心血管疾病、基础肝病等）和其他相关因素。如果肝损伤与这些因素相结合，患者的预后可能会很差。因此，对于重症 COVID-19 患者，尤其是患有基础疾病或其他并发症的老年患者，需要更深入的监测或个体化治疗。

肝损伤的管理和治疗

研究表明，应定期监测所有 COVID-19 患者的肝脏生化指标。迄今为止，用于治疗 COVID-19 肝损伤患者的药物的安全性数据仍然缺失，治疗大多基于经验。在美国肝病研究协会 (AASLD) 专家小组的共识声明中，指出 (1) 与 COVID-19 无关的病因，包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎等其他病毒在评估 COVID-19 和肝脏生化反应升高的患者时考虑。（2）考虑其他原因导致肝脏生化反应升高，包括肌炎（尤其是谷草酸转氨酶>ALT）、心脏损伤、缺血、细胞因子释放综合征。(3) AST 或 ALT 水平 > 5 × ULN 可能会导致在某些药物研究中排除此类患者，但在 COVID-19 研究或超级适应症治疗（例如，瑞德西韦、毒珠单抗、氯喹、羟氯喹）。(4)所有住院的COVID-19患者，尤其是接受瑞德西韦或托珠单抗治疗的患者，无论基线值如何，都应定期监测肝脏生化指标。（5）在自身免疫性肝炎或肝移植患者中，COVID-19活性升高且肝脏生化反应升高的患者，未经活检证实，不应视为疾病突发或急性细胞排斥反应。(6) 肝硬化患者、接受免疫抑制药物治疗的自身免疫性肝炎患者和接受免疫抑制治疗的移植后患者应被视为重症 COVID-19 的风险增加，并应优先进行检测。无论基线值如何，都应定期监测肝脏生化指标。（5）在自身免疫性肝炎或肝移植患者中，COVID-19活性升高且肝脏生化反应升高的患者，未经活检证实，不应视为疾病突发或急性细胞排斥反应。(6) 肝硬化患者、接受免疫抑制药物治疗的自身免疫性肝炎患者和接受免疫抑制治疗的移植后患者应被视为重症 COVID-19 的风险增加，并应优先进行检测。无论基线值如何，都应定期监测肝脏生化指标。（5）在自身免疫性肝炎或肝移植患者中，COVID-19活性升高且肝脏生化反应升高的患者，未经活检证实，不应视为疾病突发或急性细胞排斥反应。(6) 肝硬化患者、接受免疫抑制药物治疗的自身免疫性肝炎患者和接受免疫抑制治疗的移植后患者应被视为重症 COVID-19 的风险增加，并应优先进行检测。COVID-19 活性和肝脏生化反应升高的患者，未经活检证实不应被视为疾病突然发作或急性细胞排斥。(6) 肝硬化患者、接受免疫抑制药物治疗的自身免疫性肝炎患者和接受免疫抑制治疗的移植后患者应被视为重症 COVID-19 的风险增加，并应优先进行检测。COVID-19 活性和肝脏生化反应升高的患者，未经活检证实不应被视为疾病突然发作或急性细胞排斥。(6) 肝硬化患者、接受免疫抑制药物治疗的自身免疫性肝炎患者和接受免疫抑制治疗的移植后患者应被视为重症 COVID-19 的风险增加，并应优先进行检测。其他建议包括应继续正在进行的 HBV 和 HCV 抗病毒治疗，但 HCV 患者开始抗病毒治疗可能需要延迟。非急诊患者可推迟肝脏超声检查或肝活检。当患有肝病（如自身免疫性肝炎 [AIH] 或移植物排斥反应）的患者开始使用免疫抑制剂时，应遵循严格的治疗指征。AIH 或移植患者应继续使用免疫抑制剂。

此外，在大流行期间，值得一提的是，肝移植（LT）患者需要特殊的临床管理。大多数机构建议 LT 患者应推迟手术，但危重患者除外。目前，没有足够的数据显示 LT 接受者的免疫抑制治疗与 COVID-19 之间的关系。然而，这里有两种不同的看法。从北京肝移植工作组的角度看，轻度或未感染 SARS-CoV-2 的 LT 受者应继续接受免疫抑制治疗，但中度至重度感染 SARS-CoV-2 的 LT 受者应减少钙调磷酸酶抑制剂的治疗剂量。此外，为了降低肺炎的严重程度，感染 COVID-19 的 LT 患者应接受短期类固醇治疗。相反，EASL-ESCMID 中的立场声明建议可以根据抗病毒治疗方案调整免疫抑制剂的剂量，因为两种方案中的药物很可能会相互作用。大流行期间，对于接受肝移植的患者，应检测SARS-CoV-2以预防感染。

结论

总之，在 COVID-19 疾病中，肝酶升高通常是轻微的，通常无需治疗即可恢复。在临床实践中，我们需要区分肝功能异常的发作是在诊断时发生还是在治疗期间发生。