右侧与左侧肝切除术治疗肝门部胆管癌：比较研究

ZOY

摘要

背景

根治性切除是肝门部胆管癌患者唯一的根治性治疗方法。虽然由于右肝流入和胆道汇合之间的连续解剖关系，左侧肝切除术 (LH) 可能比右侧肝切除术 (RH) 具有肿瘤学劣势，但 RH 后的少量未来肝脏残余可能导致更严重的手术发病率和死亡率。我们回顾性比较了 RH 和 LH 的手术发病率和长期结果，以确定治疗肝门部胆管癌的最佳手术策略。

方法

本研究纳入了 2010 年至 2017 年期间因肝门部胆管癌接受手术切除的 83 例患者。其中，57 例接受包括肝切除在内的根治性手术的患者被纳入分析——RH 组 33 例，LH 组 27 例。评估前瞻性收集的临床病理特征、围手术期结局和长期生存率。

结果

RH 组比 LH 组更频繁地进行门静脉栓塞（18.2% vs. 0%，P = 0.034）。两组的 R0 切除比例相当（75.8% vs. 75.0%，P = 0.948）。组间的 5 年总生存率和无复发生存率没有差异（分别为 37.7% 对 41.9%，P = 0.500，和 26.3% 对 33.9%，P = 0.580）。侧肝切除不影响长期生存。在多变量分析中，输血（优势比，3.12 [1.42–6.87]，P = 0.005）和肝切除术后肝衰竭（≥ B 级，4.62 [1.86–11.49]，P = 0.001）是总体生存的独立危险因素。

结论

考虑到 RH 和 LH 之间的解剖学差异，我们建议根据实现根治性切除的可能性来决定肝切除的一侧。

背景

切缘阴性的完全手术切除是肝门部胆管癌的唯一治愈方法。然而，由于肺门结构的复杂连续性和肿瘤的纵向扩散，R0 切除在技术上总是要求很高。手术发病率和死亡率相对较高，因为肝门部胆管癌的手术切除通常包括广泛切除，包括肝大部切除术。

关于肝切除的范围，尾状叶的纳入一直是标准程序，因为尾状叶的胆管起源于肝门胆管。右侧或左侧肝切除术（分别为 RH 或 LH）对于 Bismuth II 型以上的肝门胆管癌实现阴性切缘也是强制性的。根据以下考虑确定切除哪一侧肝脏：（1）肿瘤侵犯肝内胆管的一侧和水平，（2）血管侵犯肝动脉或门静脉，（3）未来肝脏充足剩余 (FLR) 卷。

肿瘤经常侵犯右肝动脉，因为右肝动脉通常靠近胆道汇合处。在这种情况下进行 LH 时，需要积极的血管重建以实现根治性切除。因此，一些人认为 LH 被认为比 RH 具有肿瘤学劣势。然而，RH 后的小 FLR 可能导致肝切除术后肝衰竭 (PHLF) 和相对较高的发病率和死亡率。RH与LH在肝门部胆管癌中的比较分析研究较少，肝切除侧的影响尚未完全确定。
因此，本研究的目的是比较肝门部胆管癌根治性切除术患者 RH 和 LH 的手术发病率和长期预后。

方法

耐心

本研究考虑了 2010 年至 2017 年期间因肝门部胆管癌接受手术切除的所有 83 名连续患者。应用以下排除标准：（1）非治愈性手术，如搭桥手术，（2）不进行肝切除的手术，和（3）R2切除（肉眼残留肿瘤）。所得研究队列包括 57 名患者：33 名 RH 组和 27 名 LH 组（图1）。对前瞻性收集的数据进行了回顾性审查。这项研究得到了高丽大学安南医院机构审查委员会 (2019AN0411) 的批准。
图。1

描述队列选择的患者流程图

术前评估

常规进行对比增强多排螺旋计算机断层扫描 (CT) 和磁共振 (MR) 胆管造影，以评估肿瘤范围和可切除性以及解剖变异。此外，还进行了正电子发射断层扫描 (PET)-CT 以排除潜在的远处转移。

在梗阻性黄疸患者中，积极进行术前胆道引流，包括内镜下鼻胆管引流术（ENBD）、内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）或经皮经肝胆道引流术（PTBD），不仅可以获得组织学诊断，还可以降低胆红素等级。在总胆红素水平降至 2.0 mg/dL 以下后，进行吲哚菁绿 (ICG) 测试以评估肝脏的功能状态。根治性切除的效果是确定手术策略时最重要的考虑因素。在跨部门会议期间，通过各种影像学研究全面评估了肿瘤的纵向和径向范围。
外科手术

手术过程详述如下。在做上中线切口后，探查整个腹腔以检测意外的腹膜种植或转移。如果没有明显的远处转移，则向右侧横向延伸至右侧肋下缘下方。常规进行 Kocher 手法切除主动脉腔静脉和胰后淋巴结。分离至 FLR 的肝动脉和门静脉以评估肿瘤可切除性。此后，在胰内部分水平分离和分割远端胆总管以保留负的远端切除边缘，并将剩余部分送去冷冻活检。随后，进行了肝十二指肠韧带的骨架化。将待切除侧的肝动脉和门静脉缝合并分开，注意不要干扰流入 FLR 的血管。若肿瘤侵犯门静脉汇合处，则在肝横断前行节段切除吻合术。在通过分割所有韧带附件使肝脏动员后，使用 Cavitron 超声外科吸引器（Valleylab，Boulder，Colorado，USA）沿着以肝脏表面缺血性颜色变化为标志的分界线将其横切。所有病例均累及尾状叶。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。小心不要干扰到 FLR 的血管流入。若肿瘤侵犯门静脉汇合处，则在肝横断前行节段切除吻合术。在通过分割所有韧带附件使肝脏动员后，使用 Cavitron 超声外科吸引器（Valleylab，Boulder，Colorado，USA）沿着以肝脏表面缺血性颜色变化为标志的分界线将其横切。所有病例均累及尾状叶。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。小心不要干扰到 FLR 的血管流入。若肿瘤侵犯门静脉汇合处，则在肝横断前行节段切除吻合术。在通过分割所有韧带附件使肝脏动员后，使用 Cavitron 超声外科吸引器（Valleylab，Boulder，Colorado，USA）沿着以肝脏表面缺血性颜色变化为标志的分界线将其横切。所有病例均累及尾状叶。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。在通过分割所有韧带附件使肝脏动员后，使用 Cavitron 超声外科吸引器（Valleylab，Boulder，Colorado，USA）沿着以肝脏表面缺血性颜色变化为标志的分界线将其横切。所有病例均累及尾状叶。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。在通过分割所有韧带附件使肝脏动员后，使用 Cavitron 超声外科吸引器（Valleylab，Boulder，Colorado，USA）沿着以肝脏表面缺血性颜色变化为标志的分界线将其横切。所有病例均累及尾状叶。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。左侧肝内胆管在 RH 的脐部起点切除，而右侧肝内胆管在 LH 可达到的最高水平切除。然后切除肝静脉。

从腹腔取出标本后，通常有多个胆管开口有待重建。Roux 肢体以结肠后方式放置，并在尽可能使胆管开口连续后使用单层缝合线进行肝空肠造口术。完成后壁缝合后，将经吻合的内部塑料支架插入每个开口。此后，进行了空肠空肠造口术。两根引流导管放置在肝脏切除平面和肝空肠吻合口周围。止血后进行腹部闭合。

术后随访

患者在第一年每 3​​ 个月进行一次临床随访，此后每 6 个月进行一次临床随访。随访包括体检、实验室检查（包括肿瘤标志物）和 CT 扫描。根据最终病理报告进行术后辅助治疗。除拒绝的患者外，所有发生淋巴结转移的患者均尝试接受吉西他滨加顺铂的辅助化疗。切缘阳性（R1 切除）的患者接受基于 5-FU 的同步放化疗。R0切除后无淋巴结转移的患者不进行术后治疗。

定义

Bismuth-Corlette 分类用于对肝门胆管癌的类型进行分类，由各种影像学研究评估。术前胆管炎被定义为发热伴胆红素和白细胞计数增加并使用抗生素。PHLF 根据国际肝外科研究组定义，并发症根据 Clavien-Dindo 分类 进行分级。T 和 N 分期基于美国癌症联合委员会第 7版。

统计分析

连续变量表示为中位数和范围，分类变量表示为带有百分比的数字。使用Student's t和Mann-Whitney U检验进行组间连续变量的比较。酌情使用χ2或 Fisher 精确检验比较分类变量。使用 Kaplan-Meier 分析计算总体和无复发生存期（分别为 OS 和 RFS），并使用对数秩检验进行比较。Cox比例风险回归分析用于评估变量对生存的预后意义。通过单因素分析对P值≤0.1的因素进行多因素分析。磷值 < 0.05 表示有统计学意义。IBM SPSS Statistics for Windows 20.0 版用于所有统计分析（IBM Corp.，Armonk，NY，USA）。

结果

基线特征

所有患者的基线特征见表1。其中包括 37 名男性和 20 名女性患者，中位年龄为 66（42-83）岁。中位随访时间为 19 (1-97) 个月。LH 组中只有一名患者存在潜在的乙型肝炎病毒感染（0 % vs. 4.2%，P = 0.421），两组中均无患者感染丙型肝炎病毒。术前胆道引流患者中，RH组20例（68.9%）、LH组14例（63.6%）行ENBD（P= 0.856）；其余患者接受了 PTBD。RH 组转诊时的初始总胆红素高于 LH 组，具有临界意义（5.36 [0.35-24.96] vs. 1.51 [0.48-21.88]，P =0.093)。然而，术前总胆红素（1.30 [0.37–3.47] 对 0.90 [0.47–2.76]，P = 0.281）和黄疸缓解持续时间（18 [3–49] 天对 11 [6-29] 天，P = 0.218）。RH 组有 6 名患者因 FLR 体积小而接受门静脉栓塞术，而 LH 组没有患者（18.2% 对 0%，P = 0.034）。除门静脉栓塞外，基线特征在各组之间没有差异。



表 1 基线特征RH 组的亚组分析显示，PVE 组和非 PVE 组的 PHLF（≥ B 级）和术后并发症（≥ IIIA 级）的发生率没有差异（16.7% 对 18.5%，P = 0.705 和 33.3%与 44.4%，P = 1.000，分别）。在死亡率方面，与非 PVE 组中的 3 例患者相比，PVE 组中没有患者在术后第 90 天之前死亡（0% 对 11.1%，P = 0.614）。

九十天死亡率

在这项研究中，4 名患者在术后 90 天内死亡（7.0%），其中 RH 组和 LH 组分别有 3 名和 1 名患者（9.1% vs. 4.2%，P = 0.631）。RH 组中的一名患者死于 C 级 PHLF。尽管 FLR 超过 35%，术前肝功能得以保留，但术后总胆红素和氨水平逐渐升高。由于合并腹腔内感染，肝功能衰竭进展，患者在术后第 25 天死亡。RH 组中的两名患者死于肺炎引起的败血症。LH 组中的 1 例患者在成功置入支架移植物后胆漏后出现肝动脉假性动脉瘤。然而，随后发生了肝脓肿和肺炎引起的败血症。

生存分析

所有患者的 1 年、3 年和 5 年 OS 率分别为 75.2%、49.9% 和 39.4%，1 年、3 年和 5 年 RFS 率分别为 68.3%、43.1%、和 24.4%，分别。RH组1、3、5年OS率分别为69.3%、48.5%、37.7%，LH组分别为82.6%、50.6%、40.5%（P=0.485 ） ，图2）。此外，RH组1年、3年和5年RFS率分别为76.5%、53.8%和27.7%，LH组分别为69.6%、30.6%和15.3%。P = 0.637，图3）。

图 2


Kaplan-Meier 曲线显示 RH 和 LH 组之间的总生存期。RH，右侧肝切除术；LH，左侧肝切除术

图 3



Kaplan-Meier 曲线显示 RH 和 LH 组之间的无复发生存期。RH，右侧肝切除术；LH，左侧肝切除术

在单变量分析中，输血（优势比，3.48 [1.60–7.54]，P = 0.002），PHLF（≥ B 级，4.45 [1.83–10.82]，P = 0.001）和 N 期（≥ N1，2.18 [1.01– 4.71], P = 0.046) 与 OS 显着相关。多变量分析显示输血（3.12 [1.42-6.87]，P = 0.005）和 PHLF（≥ B 级，4.62 [1.86-11.49]，P = 0.001）是 OS 的独立危险因素（表2）。另一方面，输血（2.81 [1.30–6.05]，P = 0.008）和 LVI（3.22 [1.35–7.63]，P = 0.008）与 RFS 显着相关；相同的变量是多变量分析中的独立危险因素（2.82 [1.28–6.20]，P =0.01 和 3.33 [1.34–8.23]，P = 0.009，分别，表3）。

表 2 57 例患者总体生存相关危险因素的单因素和多因素分析



表 3 57例患者无复发生存相关危险因素的单因素和多因素分析




对 21 例淋巴结转移患者进行亚组分析：RH 组 15 例，LH 组 6 例。其中，11例（52.4%）患者接受了吉西他滨联合顺铂的辅助化疗。辅助治疗组和非辅助治疗组的 5 年 OS 和 RFS 率无显着差异（分别为 18.7% 对 30.5%，P = 0.552 和 33.2% 对 26.2%，P = 0.576）。

讨论

考虑到其对长期预后的影响，根治性切除在肝门部胆管癌的治疗中起着重要作用。因此，尽管存在技术困难，但许多外科医生已经做出了相当大的努力来采用积极的手术方法。在确定切除肝脏的哪一侧时需要考虑很多因素。Bismuth-Corlette 分类已被广泛用于术前评估肝门部胆管癌。这是一种对肿瘤类型进行分类和决定手术计划的简单但有用的方法。大多数IIIa型或IIIb型肿瘤，手术方式根据肿瘤的侧方而定。然而，外科医生必须在 RH 和 LH 之间选择肿瘤延伸到胆管两侧至相似水平或侵入肝脏流入 FLR。一旦外科医生决定了手术计划，在手术过程中就很难改变。因此，明确 RH 和 LH 之间的手术结果和长期生存率有助于决定肝门部胆管癌的手术策略。

很少有报道比较肝门部胆管癌中的 RH 和 LH，肝侧切除的影响尚未确定。可以认为 RH 在实现 R0 切除方面优于 LH。肿瘤倾向于侵犯右肝动脉或门静脉，因为胆道汇合处倾向于血管汇合处的右侧。这可能导致进行 LH 的外科医生选择是停止进一步切除还是进行积极的血管重建。各种研究表明血管侵犯的高发生率导致 LH 重建。纳吉诺等人。报告了可接受的死亡率和更好的长期存活率以下主要肝切除术与同时血管重建肝门胆管癌主要由 LH。然而，虽然联合门静脉切除和重建被认为是增加可切除性和可接受的发病率的一种选择，但肝动脉重建在技术上仍然存在困难并导致严重的并发症。

此外，获得负的近端导管边缘是使 R0 切除困难的另一个原因。一些作者断言，在 RH 中更容易实现负的近端导管边缘，因为到分叉处的左肝外胆管比右肝长，并且左肝的节段解剖变化较少. 然而，应在确定肝切除侧之前估计沿胆管的纵向肿瘤范围，并且本研究中各组之间的 R0 切除比例（约 75%）没有差异，这与之前报道的那些相当。在这项研究中，肿瘤的范围是确定肝切除侧的最重要的考虑因素。然后，通过各种影像学检查评估肿瘤侵犯门静脉或肝动脉以及重建的可能性。然而，如果 R0 切除仅可在双侧的一侧进行并且对 FLR 的血管侵犯是可重建的，则根据肿瘤范围确定切除的一侧。如果可以考虑切除的任一侧实现 R0 切除，根据我们的结果，我们不建议进行右侧切除，因为存在 PHLF。在实现负的近端导管边缘方面，我们没有常规进行冷冻活检，因为近端胆管在可达到的最高水平被切除。结果，我们在几乎所有情况下都重建了具有三个以上开口的每个节段性胆管。因此，作者认为，尽管存在一些解剖问题，但实现 R0 切除更多地取决于获得和重建尽可能高水平的近端胆管边缘的专业知识。

肝门部胆管癌手术切除的发病率和死亡率高于肝胆胰外科手术中的任何其他手术。先前的一项研究报告说，RH 比 LH 更频繁地发生术后并发症，包括 PHLF。在这项研究中，两组中约 40% 的术后并发症发生率高于 Clavien-Dindo IIIA 级，而两组间的住院时间和 90 天死亡率没有差异。RH 组的 PHLF 发生率往往高于 LH 组（21.2% 对 8.3%），但差异无统计学意义。与严重 PHLF 相关的小 FLR 体积是规划手术策略时的基本考虑因素之一。我们专注于两种方法预防 RH 肝门部胆管癌的 PHLF，即积极使用术前胆道引流 FLR 和 PVE。切除有黄疸的肝脏可能导致严重的发病率和死亡率。虽然关于术前胆道引流存在争议，但它可以通过解决阻塞性黄疸来缓解术前胆管炎和预防 PHLF。

此外，通过 PVE 最大化 FLR 可以实现更好的术后恢复并减少 PHLF 的发生。在这项研究中，RH 组中的 6 名患者 (18.2%) 接受了 PVE，通过 CT 体积法评估的 FLR 进行 PVE 的标准低于 35%。对 RH 组的亚组分析显示，PVE 组和非 PVE 组的 PHLF（≥B 级）发生率无差异，提示 PVE 对 PHLF 发生的预防作用。虽然多变量分析显示 PVE 不是生存的重要危险因素，但考虑到 PHLF 是总体生存的独立危险因素，应该鼓励可能发生 PHLF 的患者使用。一些组更积极地使用 PVE，执行右半肝切除术或 FLR 低于 40% 的标准。然而，考虑到本研究中肝门部胆管癌患者的肝功能保存相对完好，以及 PVE 和非 PVE 组中 PHLF 发生的比例相似，这可能是过度的标准。此外，这种侵入性手术的缺点是对无黄疸患者的手术时间延迟数周。因此，考虑到潜在的肝功能和肝切除的范围，应对选定的患者进行 PVE。

5 年 OS 和 RFS 分别为 39.4% 和 24.4%，RH 和 LH 组的 OS 和 RFS 没有显着差异。这一发现可能是由于两组的 R0 切除比例和病理特征相似。如上所述，RH 和 LH 在解剖结构和肝切除范围方面存在一些差异。然而，具有相似侵袭性的组之间根治性切除术后的长期结果没有差异。多变量分析显示，输血是 OS 和 RFS 的常见危险因素。除了技术方面，可以推断接受输血的患者具有更差的潜在肝功能或侵袭性肿瘤特征。肝门部胆管癌的手术切除虽然必须广泛切除，但术前应努力减少不必要的输血，优化患者病情。此外，对淋巴结转移患者的亚组分析显示，辅助治疗组和非辅助治疗组的长期结局没有显着差异。虽然这一结果可能暗示手术切除作为治愈性治疗的优越性和辅助化疗的作用有限，但由于每组样本量小，很难得出结论。

这项研究的一个局限性是其回顾性设计，样本量相对较小。尽管肝门部胆管癌占肝外胆管癌的 60-70%，但单个中心的病例数量有限。我们希望未来涉及更大样本量的多中心研究将产生更具体的结果。

结论

这项研究表明，肝切除侧不影响肝门部胆管癌根治性切除术患者的围手术期和长期结局。考虑到 RH 和 LH 之间的解剖学差异，我们建议根据实现根治性切除的可能性来规划手术策略，努力降低发病率和死亡率。