肝门部胆管癌肝切除术前确定最佳胆红素水平

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抽象的

背景

在高胆红素血症可手术的肝门部胆管癌（HC）患者的管理中，术前胆道引流是一种将胆红素降低到一定水平的措施，以避免因高胆红素血症导致的术后不良后果。在这种情况下需要一个胆红素水平的临界值，但尚未在没有争议的情况下达成一致。这项回顾性研究旨在确定术前胆红素水平的临界值，以最大限度地减少术后发病率和死亡率。

方法

分析了具有治愈意图的 HC 肝切除术患者的数据。进行判别分析以确定术前胆红素水平会影响生存率。确定的水平用作将患者分为两组的截止值。对各组进行了比较。


结果

90 名患者接受了以治愈 HC 为目的的肝切除术。他们的术前胆红素水平中位数为 23 μmol/L。术前胆红素水平为 75 μmol/L 的截止值来自约登指数（敏感性 0.333；特异性 0.949），并通过逻辑回归证实为最佳（相对风险 9.250；95% 置信区间 1.932-44.291；p  = 0.005），死亡率显示在 90 天时有统计学差异 ( p  = 0.008)。患者分为A组（≤75 μmol/L；n  = 82）和B组（> 75 μmol/L；n = 8）。B 组术前胆红素水平较高（p  < 0.001），术中失血较多（3.12 vs 1.4 L；p  = 0.008），输血（100% vs 42.0%；p = 0.011）和置换（2.45 vs 0.0 L；p  < 0.001），更多的术后肾脏并发症（p  = 0.036），更多的住院死亡（50% vs 8.5%；p  = 0.004），以及更多的 90 天死亡（ 50% 对 9.8%；p  = 0.008）。A 组的随访期较长（p = 0.008）。这些组在其他方面具有可比性。各组之间的无病生存率相似（p  = 0.142），但 A 组的总生存率更高（5 年，25.2% 对 0%；p  < 0.001）。在多变量分析中，术前胆红素水平和术中血液置换是 90 天死亡率的危险因素。


结论

建议术前胆红素水平为 75 μmol/L 的临界值，因为研究表明术前胆红素水平≤75 μmol/L 可显着减少术中失血所需的血液置换，并显着提高术后患者的生存率。

背景

肝门胆管癌 (HC) 是指在胆管汇合处或附近的右肝管或左肝管或两个肝管中发生的肿瘤。它是一种罕见的癌症，但却是最常见的胆道癌类型，占胆道所有原发性肿瘤的 70%。根据 Gerald Klatskin 博士在 1965 年的描述，它也被称为 Klatskin 肿瘤。完全切除被认为是 HC 最有效的治疗方法，但由于肝功能衰竭和/或感染性并发症，它可能导致术后死亡率高。由于大多数患者最初出现黄疸，术前胆道引流（由 Nakayama 于 1978 年首次报道）可能会降低与术前黄疸相关的风险。多种选择包括内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)、内镜鼻胆管引流 (ENBD) 和经皮经肝胆道引流 (PTBD) 已被提倡作为胆道引流的方式。然而，尚未确定最佳术前胆红素水平。Makuuchi 等人推荐术前胆红素水平 < 3 mg/dL (51 μmol/L)。 和 Nimura 等人。，因为 > 3 mg/dL (51 μmol/L) 的水平已被发现是影响总生存率的负面因素。术前胆红素水平 > 10 mg/dL (171 μmol/L) 与术后死亡率显着相关，而 4.4 mg/dL (75 μmol/L) 水平可降低术后发病率 。这项回顾性研究的目的是确定肝切除术前的最佳胆红素水平，以治疗 HC 与术后并发症和死亡率的关系。

方法

本研究已获得香港大学/医院管理局香港西集群机构审查委员会的批准（IRB 参考编号：UW 20–578）。所有患者均书面知情同意收集和使用他们的数据用于研究目的。本研究中使用的匿名数据无法识别个体患者。

回顾了1989年1月至2014年12月期间单中心HC患者的临床资料。该研究包括接受肝切除术以治愈 HC 的患者，并排除在初步调查或手术期间发现无法切除的 HC 的患者。术后并发症根据 Clavien-Dindo 描述进行分级。主要并发症（IIIA 级或以上）和 90 天死亡率是终点。

为了评估胆道梗阻的程度并在肝切除术前缓解梗阻性黄疸，患者接受了术前胆道解剖检查和引流，以 PTBD 或 ERCP 与内部支架或两者兼有的形式。狭窄的类型由胆道受累的位置和程度决定，并根据 Bismuth-Corlette 分类。PTBD 主要在未来的肝残体一侧进行。将一根带有导丝的 8-Fr 引流导管尖端置于胆管中，从外部引流至袋中。ERCP 是通过插入大口径直支架或双猪尾支架进行的。只有在急性胆管炎复发时才进行支架更换。如果 ERCP 未能降低患者的胆红素水平，则将进行 PTBD，反之亦然。ENBD 没有常规进行。对于未来肝脏残余（左叶）估计小于估计标准肝体积的 30%的主要右侧肝切除术]，需要术前门静脉栓塞；门静脉栓塞后 4 至 6 周，进行腹部对比 CT 扫描并进行体积测量，以评估未来的肝脏残余大小和可操作性。

在手术切除期间，进行了左或右肝切除术，伴或不伴尾状叶切除术。在根治性淋巴结切除术中，解剖了区域和腹腔淋巴结。在扩大的根治性淋巴结切除术中，还解剖了主动脉旁淋巴结。只有部分患者接受了扩大的根治性淋巴结切除术。在研究的后期，常规进行了术中切除边缘阴性的确认。使用超声解剖器（Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator；Valleylab，Boulder，CO，USA）沿分界线进行实质横断，有或没有门静脉流入钳。Roux-en-Y肝空肠吻合术重新建立了胆肠连续性。空肠肢体通过结肠后-胃后途径进入肝管。

在研究后期，部分患者接受了辅助化疗或放疗。只要可以耐受，就使用标准剂量。没有确定使用化疗药物，但常用吉西他滨、顺铂和氟尿嘧啶。

所有癌症分期均遵循国际癌症控制联盟的肿瘤-淋巴结-转移分期（第 7 版）。住院死亡率定义为肝切除住院期间发生的死亡。所有患者在第一年每 1 至 3 个月由同一外科医生团队进行术后随访。每次随访时监测肝脏生化，第一年每 3​​ 至 6 个月进行一次腹部计算机断层扫描，此后每 6 个月进行一次腹部计算机断层扫描，以监测复发性疾病。在研究期间没有患者失访。
统计分析

       连续变量被描述为中位数，括号中为范围。Mann-Whitney U 检验或 t 检验在适当的情况下用于分析参数变量。在适当的情况下，使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验来分析分类变量。Youden指数用于估计最佳术前胆红素水平。受试者工作特征曲线用于检验该值的敏感性和特异性，逻辑回归用于显示胆红素水平如何影响 90 天死亡率。Kaplan-Meier 方法用于计算生存率。总生存期从术后第二天到最后一次随访或死亡当天计算。从出院之日到疾病复发之日计算无病生存期。对数秩检验用于比较组间的生存率。通过逻辑回归进行单变量和多变量分析，以寻找 90 天死亡率的危险因素。P值<0.05表示统计学意义。计算机软件 Statistical Product and Service Solutions，版本 20（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）用于所有统计分析。

结果

在回顾的 308 名患者中，200 名患者因术前影像学发现的晚期疾病或转移而被排除在分析之外，18 名患者因术中确认的无法手术而被排除在分析之外。90 名接受 HC 治愈性治疗的患者（63 名男性和 27 名女性；中位年龄 66 岁）被纳入研究。其中几乎一半（45.6%）患有合并症。他们的术前胆红素水平中位数为 23 μmol/L。86 名患者 (95.6%) 接受了术前胆道引流：32 名 (32/86 = 37.2%) 仅接受 ERCP，10 名 (10/86 = 11.6%) 仅接受 PTBD，45 名 (45/86 = 52.3%) 接受两个都。所有患者均接受大肝切除术，中位手术时间为690 min。术中失血中位数为 1.5 L，41 名患者 (46.6%) 需要输血。52例患者出现术后并发症，其中32例（35.6%）有Clavien-DindoⅢA级及以上并发症。住院死亡率为12.2%（n  = 11)：3 例患者死于肝功能衰竭，8 例患者死于与多器官衰竭相关的败血症。中位住院时间为 20.5 天。组织病理学检查中，42 例切缘阳性，48 例切缘清晰。28 名患者（31.1%）存在微血管侵犯。15 名患者 (16.7%) 在研究后期接受了辅助放疗和/或化疗。中位随访时间为21.1个月，中位疾病复发时间为11.8个月。中位无病生存期为 16.8 个月，中位总生存期为 22 个月。5年总生存率为22.9%。

       90例患者根据肝切除前胆红素水平分为两组：A组胆红素≤75 μmol/L（n  =82）和B组胆红素>75 μmol/L（n=8）。75 μmol/L（4.4 mg/dL）的截断值来自约登指数，敏感性为0.333，特异性为0.949。该水平被证实为最佳水平，在逻辑回归中的相对风险为 9.250（95% 置信区间 1.932-44.291；p  = 0.005），并且死亡率在 90 天时显示出统计学差异（p  = 0.008）（表 1）。

表 1 术前胆红素水平 75 μmol/L 对 90 天死亡率的影响

表 2是两组患者在人口统计学和术前特征方面的比较。除引流后胆红素水平外，他们在所有人口统计学和术前参数上均具有可比性（p  < 0.001）。引流将 A 组的中位胆红素水平从 98.0 μmol/L（范围，8-576 μmol/L）降低到 20.5 μmol/L（范围，7-73 μmol/L），从 124.0 μmol/L（范围，28 B组从–492 μmol/L）到95.5 μmol/L（范围，76-366 μmol/L）。A组从引流手术到肝切除的中位时间为1.84个月，B组为1.35个月。
表 2 两组患者人口统计学及术前特征比较

表 3比较了两组患者的术中、术后和组织病理学结果。尽管两组在手术时间（p  = 0.156）、切除类型（p  = 0.558）和大血管切除重建（p  = 0.210）方面具有可比性，但 B 组术中失血量明显更多（中位数，3.12 L与 1.4 L；p  = 0.008）、输血（100% 与 42.0%；p  = 0.011）和血液置换（中位数，2.45 L 与 0.0 L；p  < 0.001）。B 组中明显更多的患者出现肾脏并发症（37.5% vs 7.3%；p = 0.036)。该组的住院死亡率（V 级并发症）（50% 对 8.5%；p  = 0.004）和 90 天死亡率（50% 对 9.8%；p  = 0.008）也显着增加。A 组的随访时间明显更长（中位数，21.6 个月 vs 4.1 个月；p = 0.008）。两组在术后细节方面具有可比性。在组织病理学检查中，他们也有相似的结果。

表 3 两组患者术中、术后及组织病理学结果比较

两组的无病生存率差异不大（p  = 0.142）。A组的中位无病生存率为16.8个月，B组为7.1个月。A组的5年无病生存率为24.8%，B组为0%。然而，如图 1详述， A 组的总生存期明显更好（p  < 0.001）。

图。1

两组患者术后生存情况比较

由于两组在总体和主要并发症方面具有可比性，并且在 V 级并发症和 90 天死亡率方面存在显着差异，因此通过逻辑回归进行单变量和多变量分析以仅识别 90 天死亡率的危险因素。如表 4所示，术前胆红素组（≤ 75 μmol/L vs > 75 μmol/L）和术中失血导致的血液置换是预测 90 天死亡率的两个因素。

表 4 90 天死亡率因素的单因素和多因素分析



讨论

      HC 的临床表现取决于肿瘤的分期和位置。大多数患者出现梗阻性黄疸。偶尔也会出现腹痛或急性胆管炎。HC管理的目的是处理胆管炎等急性并发症，明确诊断，评估切除后的一般情况、肝功能和残肝，检查肿瘤与肝动脉和门静脉相关的解剖结构和范围以确定可切除性。HC 患者的肝功能通常受损。由于梗阻性黄疸，高胆红素血症很常见。不幸的是，它会导致胆汁淤积并增加胆道感染的风险并损害细胞免疫。此外，黄疸患者的肝切除术具有很高的术后死亡率和发病率。因此，提倡在肝切除术前进行多种胆道减压。

      术中失血与几种癌症的不良生存率相关，包括胃癌和胰腺癌。同时，众所周知，输血是癌症手术的不利因素。它会导致免疫系统功能障碍，并可能对癌症患者的预后产生不利影响。此外，输血已被确定为肝切除术后肝衰竭的单一独立预后因素。在本研究中，A 组和 B 组在血小板计数、国际标准化比值和切除范围方面相似，但 B 组在术中失血、输血和换血方面明显较差。这可能是由于高胆红素血症影响凝血功能。胆红素的最佳水平仍未确定，但总体而言，水平越高，术后发病率和死亡率的机会就越大。因此，提倡术前胆道系统引流。在本队列中，术前胆红素水平 > 75 μmol/L 的患者术后死亡率显着降低。

       胆道减压可以缓解黄疸（进而改善凝血功能障碍），改善与肝功能衰竭相关的肾功能不全，并提供症状缓解。因此提倡引流，目的是降低胆管炎和术后肝功能衰竭的风险。黄疸患者术前胆道引流的使用和途径仍存在争议。对于 HC 大肝切除术，胆红素没有明确的临界值。已推荐多种胆红素截止水平，并建议在术前胆道减压将胆红素水平降至< 2-3 mg/dL（34-51 μmol/L）时进行手术。_ 黄疸已被证明会影响胰十二指肠切除术的发病率和降低生存率，并且建议使用支架置入引流用于 HC 管理。虽然术后胆管炎——术前胆道引流的严重并发症之一——据报道是肝大切除术后肝功能衰竭和死亡率的最重要预测因素之一。胆道引流通常适用于患有胆管炎、门静脉栓塞或化疗的脓毒症患者。

       这项研究有其自身的局限性。首先，该系列很小（总共 90 名患者），尤其是高胆红素血症队列（8 名患者）。我们承认，仅 8 名患者的队列并不是确定最佳胆红素水平的有力支持。然而，事实上 HC 是一种罕见的疾病，大多数患者出现较晚，因此无法手术，这进一步减少了以治愈为目的进行肝切除术的患者数量。其次，这是一项单中心研究，在围手术期管理和手术技术中观察者间的变异性和治疗异质性存在固有的局限性。另一方面，由于该研究的回顾性，无法完全避免数据缺失、选择偏倚和治疗异质性的可能性。

结论

      高胆红素血症可手术治疗的HC患者，术前应进行胆道引流，使胆红素降低到一定水平，以减少术后并发症和死亡率。本研究确定 75 μmol/L 的临界值是 90 天死亡率的两个预后因素之一，并证明术前胆红素水平 ≤ 75 μmol/L 可显着减少术中失血所需的血液置换，并且显着术后患者生存率更高。