心脏 MRI 左心室肥大和晚期钆增强与法布里病的不良心脏事...

admin · 发表于 2022-3-22 17:39:50

心脏 MRI 左心室肥大和晚期钆增强与法布里病的不良心脏事件有关背景

心脏受累是法布里病患者死亡的主要原因。需要识别可预测不良心脏事件的影像学表现，以识别高危患者。

目的

确定心脏 MRI 结果对法布里病男性和女性患者的预后价值。

材料和方法

这项回顾性队列研究纳入了 2008 年 3 月至 2019 年 1 月期间在一家大型三级转诊医院接受心脏 MRI 的连续患有基因阳性法布里病的女性和男性。心脏 MRI 研究的评估者对所有临床信息不知情。心脏不良事件被评估为复合终点，定义为室性心动过速、需要植入装置的心动过缓、严重心力衰竭和心源性死亡。

结果

评估了 90 名患者（平均年龄，44 岁 ± 15 [标准差]；59 名女性）。在 3.6 年的中位随访期后，21 名患者达到了复合终点（发生率，每年 7.6%）。左心室肥厚 (LVH) 和晚期钆增强 (LGE) 是调整分析中复合终点的独立预测因子（LVH 风险比 [HR]，3.0；95% 置信区间 [CI]：1.1，8.1；P = .03 ; 和 LGE HR, 7.2; 95% CI: 1.5, 34; P= .01)。广泛 LGE（≥15% 左心室质量）的患者风险最高（HR，12；95% CI：2.0, 67；P = .006）。性别并未改变复合终点与任何心脏 MRI 参数之间的关系，包括 LVH（交互项P = .15）和 LGE（交互项P = .38）。

结论

左心室肥大和晚期钆增强的心脏 MRI 发现可用于识别处于不良心脏事件高风险的法布里病患者。

另见Zimmerman在本期的社论。

概括

左心室肥大和晚期钆增强的心脏 MRI 发现可用于识别未来心脏不良事件风险高的法布里病患者。

主要结果

■ 左心室肥大 (LVH) 和晚期钆增强 (LGE) 是法布里病男性和女性心脏不良事件的独立预测因素。
■ LVH 与心脏不良事件风险高出三倍相关（风险比 [HR]，3.0；P = .03），LGE 与心脏不良事件风险高七倍相关（HR，7.2；P = .01) 在调整后的多变量分析中。
■ 广泛 LGE（≥15% 左心室质量）的患者风险最高（HR，12；P = .006）。

介绍

法布里病是一种由 α-半乳糖苷酶 A 活性缺乏引起的 X 连锁溶酶体贮积症 ( 1 )。以进行性左心室肥大 (LVH)、舒张功能障碍和晚期钆增强 (LGE) 为特征的心脏受累是导致死亡的主要原因，占所有死亡人数的 75% ( 2-4 )。

尽管心律失常的发生率和报告的装置植入率相对较高，但据我们所知，没有公认的指南或经过验证的预测模型来指导法布里病患者植入心脏除颤器和起搏器装置( 5-7 )。这凸显了为这些患者量身定制的心脏风险无创成像标志物识别的必要性 ( 7 )。

无创成像，包括心脏 MRI，在临床实践中用于评估心脏的变化，例如 LVH 和 LGE ( 8 )。心脏 MRI 结果可预测其他非缺血性心肌病患者的不良心脏事件 ( 9 , 10 )。然而，关于法布里病患者心脏 MRI 结果的独立预后意义的数据有限。本研究的目的是确定心脏 MRI 检查结果对法布里病男性和女性患者的预后价值。

材料和方法
患者队列

这项回顾性队列研究得到了机构研究伦理委员会的批准。放弃了书面知情同意的要求。纳入标准包括 2008 年 3 月至 2019 年 1 月期间在一家大型三级转诊医院接受心脏 MRI 的所有 18 岁或以上基因阳性法布里病的连续患者。排除标准包括不完整的电影心脏 MRI 和缺乏临床随访向上（图 1）。以前，我们在当前研究的 82 名患者中报告了与 LGE 发现相关的有限结果（11）。目前的研究通过增加患者数量、额外的心脏 MRI 分析以及将性别评估为效果调节剂来扩展该分析。

心脏核磁共振技术

心脏 MRI 研究使用 1.5 或 3.0 T 成像仪（分别为 Magnetom Avanto 或 Skyra Fit；西门子医疗保健公司，Erlangen，德国）和市售的心脏表面线圈进行。在短轴和长轴平面上获得了回顾性门控平衡电影稳态自由进动图像，包括从左心室 (LV) 基部覆盖到心尖的一堆短轴切片（切片厚度，6-8 毫米；相交间隙，0-2 毫米）。LGE 成像在静脉注射造影剂后 12-15 分钟进行（0.15-0.20 mmol/kg 体重的钆布醇 [Gadovist; Bayer Healthcare, Berlin, 德国] 或钆喷酸葡胺 [Magnevist; Bayer Healthcare]）通过在与稳态自由进动相同的平面中使用二维反转恢复梯度回忆回波序列，包括短轴堆栈（截面厚度，6-8 mm；交叉间隙，0-2毫米）。

心脏核磁共振分析

所有心脏 MRI 分析均由受过研究金培训的放射科医师（GRK，具有 4 年心血管 MRI 经验）使用市售软件（Circle cmr42，5.6.3 版；Circle Cardiovascular Imaging，卡尔加里）对所有识别信息视而不见进行，加拿大艾伯塔省）。评估所有 LGE 图像是否存在 LGE（图 2）。在短轴 LGE 图像上绘制 LV 心内膜和心外膜边界的轮廓以评估 LGE 的范围，并在短轴稳态自由进动图像上评估 LV 容积、射血分数和质量。乳头肌被排除在 LV 质量之外。定量 LGE 分析是通过使用高于视觉正常远程心肌 4 个标准差的信号强度阈值进行的，具有相位敏感图像，表示为总 LV 质量的百分比 ( 12 )。LVH 被定义为与体表面积相关的 LV 质量超过先前公布的正常参考范围上限的 20%（13）。在短轴电影稳态自由进动图像上测量最大舒张末期 LV 壁厚。为了评估 LV 质量、LVH 和 LGE 的观察者间一致性，由第二位经验丰富的读者（KH，具有 5 年心血管 MRI 经验）分析了 20 项研究的随机子集，该读者对初始评估的结果和所有识别信息。

图 2a： 45 岁法布里病女性心脏 MRI 后出现非持续性室性心动过速的影像。 (a)基底短轴晚期钆增强 (LGE) 心脏 MRI 显示中壁 LGE 在基底下侧壁最突出（箭头）。反转时间，310 毫秒；注射 0.15 mmol/kg 静脉造影剂后 12 分钟采集的图像。(二)基础短轴 LGE 图像显示 LGE 的量化（心外膜轮廓 [绿色]、心内膜轮廓 [红色]、正常参考心肌轮廓 [蓝色]，以及信号强度阈值高于视觉正常心肌 4 个标准差的 LGE 范围 [黄色] ）。

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图 2b： 45 岁法布里病女性心脏 MRI 后出现非持续性室性心动过速的影像。 (a)基底短轴晚期钆增强 (LGE) 心脏 MRI 显示中壁 LGE 在基底下侧壁最突出（箭头）。反转时间，310 毫秒；注射 0.15 mmol/kg 静脉造影剂后 12 分钟采集的图像。(二)基础短轴 LGE 图像显示 LGE 的量化（心外膜轮廓 [绿色]、心内膜轮廓 [红色]、正常参考心肌轮廓 [蓝色]，以及信号强度阈值高于视觉正常心肌 4 个标准差的 LGE 范围 [黄色] ）。

临床数据

从电子病历中提取有关临床发现和不良结果的数据。美因茨严重程度评分指数 (MSSI) 被计算为衡量法布里病总体严重程度的指标 ( 14）。MSSI 是一种临床评分系统，包括法布里病的心血管体征和症状，包括 LV 壁厚度和 LVH 的变化。在没有植入装置的患者中每 1-2 年进行一次动态心电图监测，或在植入装置的患者中每 6-12 个月通过装置询问来识别节律紊乱。在结果分析中仅考虑心脏 MRI 后的新事件。复合终点定义为发生以下一项或多项非互斥事件：(a)非持续性或持续性室性心动过速，定义为房室结下方出现三个或更多连续搏动，RR 间期大于每分钟 100 次，持续时间分别小于 30 秒或 30 秒或更长；(b) 心动过缓，定义为心率低于每分钟 60 次，需要植入起搏装置；(c)严重心力衰竭，定义为出现纽约心脏协会功能 III 或 IV 级症状；或(d)心源性死亡，分类为猝死或心力衰竭相关死亡。没有事件的患者在最后一次临床随访检查时被审查。

统计分析

通过使用市售软件包（Stata，14.1 版；StataCorp，College Station，Tex）进行统计分析。双尾 P< .05 被认为表明存在统计学显着差异。需要 81 名患者的样本量来检测组合终点的风险比 (HR) 为 3.2，这是基于在中位 3 年随访期间以 80% 的功效估计为每年 6% 的事件发生率，假设40% 的 LVH 患病率。连续变量通过使用平均值和标准差或中位数和四分位距来描述，分类变量通过使用数字和百分比来描述。使用 Shapiro-Wilk 检验对所有连续数据进行正态分布检验。计算 Kaplan-Meier 生存曲线以可视化累积无事件生存。对数秩检验用于比较复合终点的累积发生率。通过 Cox 比例风险模型对事件发生时间的生存时间进行分析，用于估计临床和影像学特征的 HR。通过测试协变量和时间的连续线性函数（心脏 MRI 后数年）之间的相互作用来评估风险随时间的比例。通过在最终 Cox 模型中输入显着的时间相互作用来调整非比例性。为了评估心脏 MRI 发现是否是风险的独立预测因子，对每个心脏 MRI 发现的个体多变量 Cox 比例风险模型进行了分析，调整患者年龄和 MSSI 评分。所有多变量模型都包括年龄和 MSSI 评分的时间交互作用，以调整非比例性。为了评估性别作为修正变量，Cox 比例风险模型中包含与心脏 MRI 结果和性别的交互作用项并检验其显着性。为了评估增量诊断价值，似然比检验用于比较仅具有年龄和 LVH 的嵌套模型与添加 LGE 的嵌套模型。通过使用具有双向随机效应模型和 Cohen κ 系数的个体组内相关系数来评估观察者间一致性。

结果
患者特征

评估了 93 名患者的资格。一名患者因心脏 MRI 不完整而被排除，两名患者因缺乏临床随访而被排除（图 1）。该研究包括 90 名患者（平均年龄，44 岁 ± 15 [标准差]；59 名女性）。临床和影像学特征总结在表 1中。中位随访时间为 3.6 年（第 25 至第 75 个百分位，2.0-6.1 年）。49 名患者接受了酶替代疗法（90 名患者中的 49 名 [54%]），平均治疗时间为 6.0 年 ± 4.1 年。

表 1：临床和心脏 MRI 结果

心脏 MRI 结果

43 项心脏 MRI 研究在 1.5 T (48%) 下进行，47 项在 3.0 T (52%) 下进行。接受 LGE 成像的 88 名患者中有 35 名存在 LGE（40%；22 名女性和 13 名男性）。LGE 在 29 名患者 (33%) 中量化为 0%–15%，在 6 名患者 (7%) 中量化为 15% 或更多。36 名患者有 LVH（40%；15 名男性，21 名女性）。在接受 LGE 成像的患者中，88 名患者中有 26 名同时存在 LGE 和 LVH，88 名患者中有 9 名存在 LGE 而没有 LVH，88 名患者中有 9 名存在 LVH 而没有 LGE。在 1.5 T 和 3.0 T 下接受 MRI 的患者之间在定量 LGE 方面没有显着差异（3.6% ± 7.5 vs 3.1% ± 6.P = .52）或接受 0.15 mmol/kg 与 0.20 mmol/kg 静脉造影剂的患者之间（2.2% ± 5.2 vs 3.9% ± 7.5；P = .22）。

不良事件

总体而言，90 名患者中有 21 名（23%；10 名女性，11 名男性）达到复合终点，发病率为每年 7.6%（表 2）。13 名患者 (14%) 在进行心脏 MRI 后植入了一个装置（植入心律转复除颤器用于 8 名患者的原发性快速心律失常预防，2 名患者因心动过缓而植入起搏器装置，以及因心动过速和3 名患者预防心动过缓）。植入设备的所有 13 名患者在植入设备前均达到了联合终点。一名患者随后接受了心脏移植。

表 2：心脏不良事件的数量

评价性别作为效果修饰语

如表 1所示，一些心脏 MRI 参数在男性和女性之间存在差异。与男性相比，女性的 LV 质量与体表面积相关（67 g/m 2 ± 20 vs 100 g/m 2 ± 14；P < .001）和 LGE 范围（2.3% ± 4.2 vs 5.8% ± 10；P = .03)。然而，没有证据表明性别是复合终点与评估的任何心脏 MRI 参数之间关系的修正变量（对于包括 LVH 在内的所有交互项， P > .05 [HR，6.0；95% CI：0.54， 66；P= .15] 和 LGE [HR, 3.1; 95% CI：0.26、36；P = .38]）。这表明心脏 MRI 结果的预测价值在患有法布里病的男性和女性之间没有差异。因此，没有分别计算男性和女性的效应估计值。

临床因素与不良事件的关联

表 3显示了临床和心脏 MRI 变量与心脏不良事件的单变量和多变量关联。与复合终点较高风险相关的临床因素是较高的患者年龄（HR，1.1；95% CI：1.1，1.2；P < .001）和 MSSI 评分（HR，1.1；95% CI：1.1，1.2；P = .002)。然而，心脏 MRI 后年龄和 MSSI 评分的风险随着年龄的增长而降低，每年下降基线风险的 2%（交互项与时间的 HR，0.98；95% CI：0.96，0.99；P= .01）和 MSSI 评分每年基线风险的 3%（交互项与时间的 HR，0.97；95% CI：0.95，0.997；P = .03）。性别不是复合终点的显着预测因子（女性 HR，0.59；95% CI：0.25，1.4；P = .23）。

表 3：作为复合终点评估的不良心脏事件的单变量和多变量分析

LVH 与不良事件的关联

在调整年龄后，与没有 LVH 的患者相比，LVH 患者的心脏不良事件风险高出三倍（HR，3.0；95% CI：1.1，8.1；P = .03）。风险也随着 LV 质量的增加而增加，在调整后的模型中，指数 LV 质量增加 5 g/m 2与心脏不良事件风险增加 8% 相关。Kaplan-Meier 生存概率曲线显示，与没有 LVH 的患者相比，LVH 患者的无事件生存期更差（P = .001）（图 3）。按 LVH 不存在和存在划分的年化事件发生率分别为 3% 和 15%（P = .001)。

图 3：法布里病患者联合终点的 Kaplan-Meier 生存概率曲线显示，与没有 LGE 的患者相比，晚期钆增强 (LGE) 患者的无事件生存期更差，而左心室肥厚 (LVH) 患者的无事件生存期更差。与没有 LVH 的患者相比，无事件生存期更差。有风险的患者人数显示在图的底部。与没有 LGE 的患者相比，有 LGE 的患者的年化事件发生率更高，有 LVH 的患者与没有 LVH 的患者相比更高。

LGE 与不良事件的关联

在调整年龄和 MSSI 评分后，与没有 LGE 的患者相比，有 LGE 的患者发生不良心脏事件的风险高出 7 倍（HR，7.2；95% CI：1.5，34；P = .01）。风险也随着 LGE 程度的增加而增加，在调整后的模型中，定量 LGE 程度增加 5% 与心脏不良事件风险增加 44% 相关。在调整年龄和 MSSI 评分后，LGE 范围为 15% 或更大的患者风险最高，与没有 LGE 的患者相比，这些患者的不良心脏事件风险高出 12 倍以上。

Kaplan-Meier 生存概率曲线显示，LGE 患者的无事件生存期比没有 LGE 的患者更差（P < .001）（图 3）。由 LGE 缺席和存在划分的年化事件发生率分别为 2% 和 16% ( P = .0001)。LGE 范围为 15% 或更大的患者组（31%）的年化事件发生率与 LGE 范围在 0% 和 15% 之间的组（13%）没有显着差异（P = .06）（图4）。

图 4：法布里病患者联合终点的 Kaplan-Meier 生存概率曲线显示，与没有 LGE 的患者相比，定量晚期钆增强 (LGE) 程度增加的患者无事件生存期更差。有风险的患者人数显示在图的底部。LGE 程度≥15% 的患者年化事件发生率最高。

LGE的增量预后价值

在包含 LGE、LVH 和年龄的扩展多变量模型中，LGE 仍然是不良心脏事件的独立预测因子（HR，4.3；95% CI：1.05，18； P = .04）；然而，LVH 没有（HR，1.5；95% CI：0.52，4.6；P = .43）。在具有年龄和 LVH 的嵌套 Cox 比例风险模型中，模型拟合通过添加 LGE 得到改善（χ 2 [df = 1] = 4.4；P = .04），表明 LGE 在预测不良心脏事件方面具有独立的增量价值超出 LVH 和年龄的风险。

观察员间协议

LVH (κ, 0.900; 95% CI: 0.710, 1.00), LV 质量 (组内相关系数, 0.991; 95% CI: 0.975, 0.997), LGE 存在 (κ, 1.00; 95% CI: 1.00) 观察者间的一致性非常好, 1.00) 和定量 LGE (组内相关系数, 0.973; 95% CI: 0.935, 0.989)。

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