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æºå¸¦WDR11错义çªå˜çš„æˆå¹´ç”·æ€§æˆå¹´å‘作的å¯é€†æ€§ç‰¹å‘æ€§ä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ åŠŸèƒ½å‡é€€ç—‡
摘è¦
特å‘æ€§ä½Žä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ æ€§æ€§è…ºåŠŸèƒ½å‡é€€ç—‡ (IHH) 主è¦å‘生在儿童期或é’春期,很少å‘生在æˆå¹´æœŸã€‚它的特点是延迟出现第二性å¾ã€‚在先天性 IHH 病例ä¸æŠ¥é“了许多é—ä¼ å¼‚å¸¸ï¼Œä½†åœ¨æˆäººå‘ç—…çš„ IHH 病例ä¸å¾ˆå°‘è§ã€‚IHH 需è¦ç»ˆèº«æ¿€ç´ 替代疗法;然而,一些报告表明这ç§æƒ…况是å¯é€†çš„。在这ç§æƒ…况下,一å 20 多å²çš„男性在生完第一个å©ååŽè¢«è¯Šæ–出患有男性乳房å‘育症,éšåŽæ‚£ä¸Šäº† IHHã€‚é€šè¿‡ä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ é‡Šæ”¾æ¿€ç´ æ›¿ä»£ç–—æ³•ï¼Œä»–çš„ç—…æƒ…æœ‰æ‰€å¥½è½¬ï¼Œå¹¶ä¸”åˆç”Ÿäº†ä¸¤ä¸ªå©å。4å¹´åŽåœæ¢æ²»ç–—,但改善æŒç»ã€‚他在WDR11 (c.2390G>A; p.Arg797His) ä¸æœ‰ä¸€ä¸ªæ‚åˆé”™ä¹‰å˜å¼‚,这å¯èƒ½åœ¨æˆäººå‘ç—…çš„ IHH 逆转ä¸å‘挥作用。æ¤ç±»ç—…例的积累有助于我们了解 IHH çš„å‘病机制和é—ä¼ æˆåˆ†ã€‚
背景
特å‘æ€§ä½Žä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ æ€§æ€§è…ºåŠŸèƒ½å‡é€€ç—‡ (IHH) æ˜¯ç”±ä¸‹ä¸˜è„‘ä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ é‡Šæ”¾æ¿€ç´ (GnRH) åˆæˆå—æŸå¼•èµ·çš„,没有任何先å‰çš„创伤或炎症。IHH 的常è§ç—‡çŠ¶åŒ…括嗅觉缺失以åŠç”Ÿé•¿å’Œé’春期延迟,å¯åœ¨å„¿ç«¥æˆ–é’春期诊æ–出æ¥ã€‚然而,æˆäººå‘病的病例在é’春期或æˆå¹´æ—©æœŸä¹‹å‰å…·æœ‰æ£å¸¸çš„性腺功能和性å‘育。除了明显的散å‘å½¢å¼å¤–,先天性 IHH 还å¯ä»¥ä½œä¸º X è¿žé”éšæ€§ã€å¸¸æŸ“色体显性或éšæ€§å½¢å¼é—ä¼ ã€‚ä¸Žå…ˆå¤©æ€§ IHH ç›¸å…³çš„åŸºå› çªå˜å IHH 病例的 10%–20%ã€‚è®¸å¤šè¿™äº›åŸºå› éƒ½ä¸Žæ½œåœ¨çš„åˆ†å机制有关。虽然大多数 IHH 患者需è¦ç»ˆèº«æ¿€ç´ 替代治疗,但有些患者甚至在åœæ¢æ²»ç–—åŽä»å¯èƒ½ä¿æŒæ¿€ç´ æ°´å¹³çš„æ”¹å–„ã€‚å› æ¤ï¼Œæˆ‘们æ述了一个有趣的案例,该案例是一å患有WDR11çªå˜çš„男性帮助逆转了他的 IHH。我们还审查了国家ä¸å¿ƒç”Ÿç‰©æŠ€æœ¯ä¿¡æ¯æ•°æ®åº“。
案例展示
男性,20多å²ï¼Œæ€§æ¬²å‡é€€ï¼Œå‹ƒèµ·åŠŸèƒ½éšœç¢ï¼Œç²¾ç¥žä¸æŒ¯ï¼ŒåŒä¾§ä¹³æˆ¿å¢žå¤§ï¼Œé˜´æ¯›ã€é¢éƒ¨å’Œä½“毛å‡å°‘2个月,就诊于我院附属医院内分泌乳腺外科门诊。血清黄体生æˆç´ (LH) å’Œåµæ³¡åˆºæ¿€ç´ (FSH) 较低,总ç¾é…®å¤„于é’春期范围内。他被转介到我们的医疗ä¸å¿ƒæŽ¥å—进一æ¥æ²»ç–—。在进一æ¥è¯¢é—®ä¸ï¼Œä»–报告了自å‘çš„é’春期å‘育,没有明显的嗅觉丧失。他的病å²å¹³æ·¡æ— 奇。进一æ¥çš„è¯¢é—®æ˜¾ç¤ºï¼Œè¿™äº›ç—‡çŠ¶æ²¡æœ‰æ˜Žæ˜¾çš„ç²¾ç¥žæˆ–èº«ä½“åŽŸå› ã€‚ä½“æ£€æ—¶ï¼Œæ‚£è€…çœ‹èµ·æ¥æ¯”åŒé¾„人年轻,é¢éƒ¨æ¯›å‘稀少,腋毛稀少。他的体é‡æŒ‡æ•°ä¸º 21.6 kg/m 2ï¼ˆä½“é‡ 64 kg,身高 172 cm)。血压为 105/61 mm Hg,其他生命体å¾æ£å¸¸ã€‚åŒä¹³å¢žå¤§ï¼Œæ— 乳头内陷ã€è‚¿å—或分泌物。通过兰花计测é‡ï¼Œä¸¤ä¸ªç¾ä¸¸çš„体积å‡ä¸º 10 mL。阴毛分布呈倒三角形(女性型)。血液å‚数(血细胞计数ã€ä»£è°¢ç‰©ï¼‰åœ¨æ£å¸¸èŒƒå›´å†…,包括é“蛋白。他没有接å—自身å…疫测试。内分泌数æ®è§è¡¨1. 他的精液检查显示少精å症和弱精å症。LH é‡Šæ”¾æ¿€ç´ (LHRH) 刺激试验(é™è„‰æ³¨å°„ 100 mg LHRH;日本大阪田边)显示 LH å应å‡å¼±å’Œå»¶è¿Ÿï¼ˆå³°å€¼ï¼š120 分钟时为 2.52 mIU/mL)和 FSH å应较差(峰值:0.10 mIU) /mL 在 120 分钟)(表 2)。LHRH é‡å¤åˆºæ¿€è¯•éªŒï¼ˆé™è„‰æ³¨å°„ 100 mg LHRH åŽé‡å¤ 5 天的 LHRH 刺激试验)显示 LH å应æ¢å¤ï¼ˆè¡¨ 3ï¼‰ã€‚ä¿ƒè‚¾ä¸Šè…ºçš®è´¨æ¿€ç´ é‡Šæ”¾æ¿€ç´ ã€ä¿ƒç”²çŠ¶è…ºæ¿€ç´ é‡Šæ”¾æ¿€ç´ å’Œç”Ÿé•¿æ¿€ç´ é‡Šæ”¾æ¿€ç´ åˆºæ¿€è¯•éªŒå应æ£å¸¸ã€‚MRI 未检测到垂体有任何异常。这些数æ®æ”¯æŒæˆäººå‘ç—… IH
è¡¨æ ¼1 患者的åˆå§‹å®žéªŒå®¤æ•°æ®
表 2 LHRH 刺激试验
表3 LHRH é‡å¤åˆºæ¿€è¯•éªŒ
调查
对从患者血液ä¸åˆ†ç¦»çš„åŸºå› ç»„ DNA 进行 IHH ç›¸å…³åŸºå› çªå˜åˆ†æžï¼ŒåŒ…括CHD7ã€FGF8ã€FGFR1ã€GNRH1ã€GNRHRã€ANOS1ã€KISS1Rã€PROKR2ã€TACR3ã€IGSF1ã€KISS1ã€PROK2ã€SOX10ã€TAC3 å’Œ WDR11(在Kazusa 进行) DNA ç ”ç©¶æ‰€ï¼›æ—¥æœ¬åƒå¶ï¼‰ã€‚å—è¯•è€…å¯¹ç ”ç©¶è€…ç»™äºˆäº†çŸ¥æƒ…åŒæ„。通过æ‚交或 PCR æ‰©å¢žç›®æ ‡åŸºå› çš„è›‹ç™½è´¨ç¼–ç 区的外显ååŠå…¶å†…å«å边界。进行下一代测åºä»¥æ£€æµ‹ç›®æ ‡åŸºå› 的蛋白质编ç 区域ä¸æ˜¯å¦å˜åœ¨ä½Žé¢‘åºåˆ—改å˜ã€‚该患者被å‘现是WDR11错义å˜å¼‚çš„æ‚åˆå (c.2390G>A; p.Arg797His)。未å‘现CHD7ã€FGF8ã€FGFR1ã€GNRH1ã€GNRHRã€ANOS1ã€KISS1Rã€PROKR2ã€TACR3ã€IGSF1ã€KISS1ã€PROK2ã€SOX10ã€TAC3 或 MKRN3åŸºå› çªå˜ã€‚
治疗治疗ç–略包括间æ‡æ€§çš®ä¸‹ GnRH 注射。在 6 ä¸ªæœˆå†…æ¯ 2 å°æ—¶æ³¨å°„ 20 µg 醋酸戈那瑞林(Hypocrine Injection, Nipro ES Pharma Co, Tokyo, Japan)å¯æ”¹å–„血清ç¾é…®æ°´å¹³ã€ç²¾åæ•°é‡å’Œè´¨é‡ã€‚
结果和åŽç»è¡Œ
动在 4 年的疾病管ç†æœŸé—´ï¼Œä»–育有两个å©å。患者还报告嗅觉å‡é€€ã€‚prosultiamine è€å—性试验显示潜ä¼æœŸç•¥æœ‰å»¶è¿Ÿã€‚患者ä¸æ…Žåœè¯1ä¸ªå¤šæœˆï¼ŒæœŸé—´æ„Ÿè§‰æ— å˜åŒ–ã€‚å› æ¤ï¼Œæ‚£è€…åœæ¢ GnRH 皮下注射 5 个月以记录进一æ¥çš„观察结果。在åœæ¢é†‹é…¸æˆˆçº³ç‘žæž—替代疗法 5 个月åŽï¼ŒLHã€FSH å’Œç¾é…®æ°´å¹³ä¿æŒåœ¨æ£å¸¸èŒƒå›´å†…。æ¤å¤–,在 LHRH 刺激试验ä¸æœ‰æ£å¸¸çš„ LH å’Œ FSH å应(表 4)。
表 4 åœæ¢ GnRH æ²»ç–—åŽ 5 个月的实验室数æ®
讨论
这份报告æ述了一个有趣的病例,一åç”·æ€§å› WDR11çªå˜è€Œæ‚£æœ‰å¯é€†æ€§ IHH。
IHH ä¼ ç»Ÿä¸Šåˆ†ä¸º Kallmann 综åˆå¾ä¼´å—…觉障ç¢å’Œæ£å¸¸ IHH。IHH æ˜¯ç”±ä¸‹ä¸˜è„‘ä¸ GnRH åˆæˆå—æŸå¼•èµ·çš„。大多数 IHH 病例出现在胎儿期和é’春期之间;然而,一些æˆäººå‘病的病例表现出æ£å¸¸çš„é’春期å‰å‘育。æˆäººå‘ç—…çš„ IHH 于 1997 年首次被报é“。迄今为æ¢ï¼Œåªæœ‰ä¸¤ç¯‡å…³äºŽæˆäººå‘ç—…çš„ IHH åŸºå› çªå˜çš„å·²å‘表报告(GNRHRå’ŒFGF8)。
IHH çš„é—ä¼ å’Œå¤–æ˜¾çŽ‡å˜åœ¨å¾ˆå¤§ç¨‹åº¦çš„å˜å¼‚性,越æ¥è¶Šå¤šçš„è¯æ®è¡¨æ˜Žè¿™æ˜¯ä¸€ç§å¤šåŸºå› ç–¾ç—…ã€‚æ²¡æœ‰æŠ¥å‘ŠèŽ·å¾—æ€§åŽŸå› ï¼Œä¾‹å¦‚è§£å‰–å¦éšœç¢ã€ç‚Žç—‡æˆ–浸润。已知 IHH åŸºå› çš„å˜å¼‚ç›®å‰ä»…å 具有家æ—å²çš„ IHH 病例的 50%ï¼›å› æ¤ï¼Œè¿˜æœ‰æ›´å¤šçš„åŸºå› æœ‰å¾…ç¡®å®šã€‚æŸ“è‰²ä½“ 10q26 区域以å‰ä¸Žç”·æ€§çš„生殖器å‘育有关。WDR11ä½äºŽ 10 å·æŸ“色体上,编ç 一ç§è›‹ç™½è´¨ï¼Œè¯¥è›‹ç™½è´¨æ˜¯ WD é‡å¤è›‹ç™½å®¶æ—的一员,å‚与多ç§ç»†èƒžè¿‡ç¨‹ã€‚2010 年报é“了 IHH 病例ä¸çš„第一个WDR11çªå˜å¹¶ä¸”最近的大型分æžå·²ç»ç¡®å®šäº†WDR11çªå˜æ˜¯ IHH çš„æ½œåœ¨åŽŸå› ã€‚è¿„ä»Šä¸ºæ¢ï¼Œåœ¨æˆ‘们的患者ä¸å‘现的WDR11 c.2390G>A çªå˜ä»¥å‰æœªä¸Žæˆäººå‘ç—…çš„ IHH 相关è”。
我们的æˆäººå‘病病例在åœæ¢ GnRH 治疗 5 个月åŽæ˜¾ç¤ºå‡ºæ¿€ç´ 逆转。早先认为 IHH 患者需è¦ç»ˆç”Ÿæ¿€ç´ 治疗;然而,å³ä½¿åœ¨åœæ¢æ²»ç–—åŽï¼Œä»æœ‰ 10%–22% çš„ IHH ç—…ä¾‹æ˜¾ç¤ºå‡ºæ¿€ç´ æ°´å¹³çš„é€†è½¬ï¼Œå°½ç®¡æ¤ç±»ç—…例ä¸çº¦æœ‰ 10% 的逆转并未维æŒã€‚他们在å¤å‘å‰ç»åŽ†äº†ç²¾ç¥žå’Œ/或代谢压力。这ç§å¯é€†æ€§çš„确切机制ä»ä¸æ¸…楚;一ç§è§£é‡ŠåŒ…括产生 GnRH 的神ç»å…ƒç½‘络的å¯å¡‘性,å³ä½¿åœ¨æˆå¹´æœŸä¹Ÿæ˜¯å¦‚æ¤ã€‚
之å‰æ²¡æœ‰å…³äºŽé€†è½¬æ‚£è€…WDR11çªå˜çš„报é“ï¼›ç„¶è€Œï¼Œä¸€äº›å…¶ä»–åŸºå› å‘ç”ŸåŸºå› çªå˜çš„逆转患者已被报é“。迄今为æ¢ï¼Œå·²åœ¨ IHH 患者ä¸å‘现14 ç§WDR11çªå˜ã€‚ 14 个ä¸æœ‰ 4 ä¸ªåœ¨ç¬¬äºŒä¸ªåŸºå› ä¸å‘生了çªå˜ï¼Œå¹¶ä¸”所有这些çªå˜éƒ½å‘生了å•ç‚¹çªå˜ï¼Œå¯¼è‡´æ°¨åŸºé…¸æ›¿æ¢æˆ–过早终æ¢å¯†ç å。我们患者的 c.2390G>A çªå˜å¯¼è‡´æ°¨åŸºé…¸ 797 处的 Arg 被 His å–代,这显ç€æ”¹å˜äº† WDR11蛋白质结构并å¯èƒ½å½±å“其功能。这些çªå˜å¯èƒ½ä¼šæ”¹å˜WDR11的结构在生殖系统的å‘育和功能过程ä¸ä¸Žåˆ†å直接相互作用的蛋白质信å·å¤åˆç‰©ã€‚我们å‡è®¾ IHH 患者的é’春期å‘育å—æŸæ˜¯ç”±äºŽWDR11与其他未检测到或已知çªå˜è›‹ç™½çš„相互作用å—æŸæ‰€è‡´ã€‚
WDR11 c.2390G>A çªå˜å¯èƒ½æ˜¯æ–°ç”Ÿçªå˜ï¼Œå› 为患者的父æ¯å…·æœ‰æ£å¸¸çš„性别分化和生育å²ã€‚ç„¶è€Œï¼Œæˆ‘ä»¬æ— æ³•è¯å®žè¿™ä¸€ç‚¹ï¼Œå› ä¸ºæˆ‘ä»¬æ— æ³•å¯¹çˆ¶æ¯çš„WDR11åŸºå› è¿›è¡Œæµ‹åºã€‚è¿™ç§çªå˜ä½œä¸ºä¸€ç§â€œå¯èƒ½è‰¯æ€§â€çš„å˜å¼‚,并ä¸æ€»æ˜¯ä¸Ž IHH å‘病机制相关。最近在 IHHä¸æŠ¥é“了涉åŠä¸€ä¸ªä»¥ä¸ŠåŸºå› çš„å¯¡åŸºå› é—ä¼ ï¼›ç„¶è€Œï¼Œè¯¥æ‚£è€…åœ¨æµ‹è¯•çš„å…¶ä»– IHH ç›¸å…³åŸºå› ä¸æ²¡æœ‰çªå˜ã€‚在没有维æŒå¯é€†æ€§å’Œä½Žä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ 性腺功能å‡é€€ç—‡å¤å‘的情况下,已ç»æŠ¥é“了代谢或心ç†åŽ‹åŠ›ã€‚鉴于æ¤ï¼Œå¯èƒ½æ˜¯é‚£äº›æœ€åˆå› åŸºå› çªå˜è€Œæ˜“æ‚£ IHH çš„äººç”±äºŽçŽ¯å¢ƒå› ç´ è€Œåœ¨æˆå¹´åŽæ‚£ä¸Šäº†è¿™ç§ç–¾ç—…。然而,在这å患者身上没有观察到身体或心ç†ä¸Šçš„压力。由于åœè¯åŽçš„观察期较çŸï¼Œæœªæ¥æ˜¯å¦ä¼šç»´æŒé€†è½¬ä¹Ÿä¸æ¸…楚。由于ç¾ä¸¸å¤–观和体积的å˜åŒ–å¯èƒ½è¡¨æ˜Ž GnRH åˆ†æ³Œå¢žåŠ ï¼ŒéšåŽç¾é…®æ°´å¹³å‡é«˜ï¼ˆå¦‚æœ¬ä¾‹æ‚£è€…ï¼‰ï¼Œå› æ¤åœ¨ IHH 患者的诊æ–å’Œéšè®¿æœŸé—´éƒ½åº”特别注æ„è¿™äº›æŒ‡æ ‡ã€‚
总之,我们æ述了一åæˆå¹´å‘ç—…çš„ IHH 男性患者,该患者在WDR11åŸºå› ä¸å˜åœ¨è‡´ç—…性候选å˜å¼‚,并且自å‘康å¤å¹¶èƒ½å¤Ÿå†æ¬¡ç”Ÿè‚²ã€‚病人的观点我很感激通过诊æ–和治疗,我能够拥有两个å©å。开始治疗åŽï¼Œé™¤äº†ç”·æ€§ä¹³æˆ¿å‘育外,我的所有自觉症状都有所改善。我还在åœè¯ï¼Œä½†è‡ªè§‰ç—‡çŠ¶æ²¡æœ‰å˜åŒ–。
å¦ä¹ è¦ç‚¹
- é’春期æ£å¸¸çš„患者在接å—æ¿€ç´ æ›¿ä»£æ²»ç–—åŽä¹Ÿå¯èƒ½åœ¨æˆå¹´åŽå‡ºçŽ°ç‰¹å‘æ€§ä¿ƒæ€§è…ºæ¿€ç´ æ€§è…ºåŠŸèƒ½å‡é€€ç—‡ï¼Œå¹¶ä¸”å¯ä»¥ç”Ÿè‚²å©å。
- 治疗ä¸æ–åŽå¯èƒ½ä¼šå‡ºçŽ°ç—‡çŠ¶çš„å¯é€†æ€§ã€‚
- å³ä½¿åœ¨åœæ¢æ²»ç–—åŽä»å¯èƒ½ä¿æŒæ¿€ç´ 水平改善的病例ä¸ï¼Œä¹Ÿå¯èƒ½å˜åœ¨é—ä¼ å¼‚å¸¸ã€‚
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