Epstein-Barr 病毒与裸重度联合免疫缺陷高级别 B 细胞淋巴瘤...

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Epstein-Barr 病毒与裸重度联合免疫缺陷高级别 B 细胞淋巴瘤相关

摘要
严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一种极为罕见的疾病，由叉头盒 N1 ( FOXN1 ) 基因破坏引起，发病率低于每 1 000 000 例活产婴儿中的 1 例。我们报告了一个 4 个月大的男孩，他有 3 周的发热史和淋巴结肿大。发烧与干咳和流鼻涕有关。在体格检查中，我们注意到鹅口疮、全身淋巴结肿大、指甲营养不良和脱发。淋巴结活检流式细胞仪显示高级别 B 细胞淋巴瘤。此外，通过 PCR 记录了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染。SCID 的诊断是通过基因检测进行的，结果显示FOXN1的纯合变体基因。该变体通过 Sanger 测序得到证实。开始管理 EBV 感染和淋巴瘤；不幸的是，患者在住院第 45 天去世。
背景
Forkhead box N1 ( FOXN1 ) 基因突变破坏了皮肤、头发、指甲和胸腺的上皮成熟。这种破坏导致 T 细胞成熟受损。因此，它的特点是 T 细胞缺乏、指甲营养不良和脱发的临床三联征。FOXN1基因突变是严重联合免疫缺陷 (SCID) 的一种极为罕见的原因，其发病率低于每 1 000 000 例活产婴儿中的 1 例。在 SCID 患者中，严重感染是最常见的症状，在某些情况下可能会危及生命。迄今为止，仅报告了 10 起案件。 1996 年在非近亲父母所生的两个意大利姐妹中报告了第一例病例。这是FOXN1的第一例阿拉伯湾地区将报告缺陷。此外，据我们所知，这是首例FOXN1 缺陷型SCID 表现为高级别 B 细胞淋巴瘤。
案例展示
一名4个月大的男孩通过剖腹产足月出生，一级近亲夫妇无产后并发症。婴儿在出生时接种了卡介苗，没有出现任何并发症，也没有出现疤痕脓肿。他的健康状况正常，直到他 4 个月大时，他的母亲将他带到急诊室，主诉发烧和颈部肿胀 3 周。就诊时，他发烧 38.5°C，在完成阿莫西林疗程后仍未消退。发烧与干咳、流鼻涕、鹅口疮和全身淋巴结肿大有关。此外，他的所有上肢和下肢都有脱发、胸腺发育不全和指甲营养不良。膝关节左侧内侧有一个 2×2 cm 界限清楚的圆形红斑区。该孩子在 7 个月大时因脑部异常而有兄弟姐妹死亡的家族史。在医院期间，患者的体温飙升至 39.5°C，并且开始出现血氧饱和度下降（血氧饱和度，SpO 2 =82%–96%），并出现呼吸窘迫的迹象，例如鼻翼张开、咕噜声和肋下收缩。听诊时有传音，没有喘鸣或捻发音。他因细菌性败血症和口腔念珠菌而接受了经验性治疗。随后，他的症状有所改善，并被戴上了鼻导管。
调查
实验室检查淋巴细胞水平为0.38×10 9 /L（1.50-4.00×10 9 /L）。淋巴细胞亚群流式细胞仪显示CD3+（T细胞），10%/L（58%–67%）；CD3+CD4+ (T-helper), 1%/L (38%–50%); CD3+CD8+ (T-supp), 2%/L (18%–25%); CD19+（B 细胞），3%/L (19%–31%)；CD16+CD56+（自然杀伤（NK）），87%/L（8%–17%）；T 细胞，45.0 细胞/μL；T-helper，4.0 细胞/μL；T-supp，9.0 细胞/μL；B 细胞，14.0 细胞/μL；NK，392.0 细胞/μL；淋巴, 18% L; CD4/CD8 比率，0.50 L (1.50–2.90 L)；白细胞，2.50×10 9 /L；CD3+CD45 RA，1%；CD3+CD45 R0, 96%; CD3+ T 细胞受体 (TCR) α/β，10%；CD3+ TCR γ/δ，90%；CD3+CD4+CD8- T 细胞（双阴性 T 细胞），83%。此外，骨髓活检显示浸润迹象，流式细胞仪显示 5% 的异常成熟 B 细胞。胸片显示双侧支气管周围明显增厚和心脏肿大。呼吸道培养显示铜绿假单胞菌大量生长。此外，通过 PCR (339 095 IU/mL) 记录了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染。因此，他开始每天两次服用更昔洛韦（10 mg/kg/天，分次服用）。颈部、胸部、腹部和骨盆的CT扫描显示颈部、双侧腋窝、肠系膜和双侧腹股沟淋巴结弥漫性肿大。此外，还注意到胸腺发育不全（图 1）。

图1
一个 4 个月大的男孩的胸部 CT 扫描显示胸腺组织缺失（先天性胸腺发育不全）。

腋窝淋巴结活检显示高级别 B 细胞淋巴瘤，局灶性 CD30+，伴有浆细胞样分化。Epstein-Barr 编码区 (EBER) 染色有助于区分 EBV 驱动的淋巴增殖和淋巴瘤。EBER 染色对 EBV 驱动的淋巴组织增生性疾病呈阴性（图 2）。组织学检查显示结构的弥漫性消失，具有中等细胞质的片状淋巴细胞和带有核仁的泡状核。有丝分裂很明显。注意到凋亡碎片。淋巴结活检的流式细胞术显示大多数细胞是表达 CD19、CD20、CD38 和人白细胞抗原 (HLA)-DR 和表面免疫球蛋白的 B 细胞。存在λ轻链限制。此外，有少量成熟 T 细胞表达 CD2、CD3、CD5 和 CD7，但大多数对 CD4 和 CD8 呈阴性。大多数 T 细胞对 γ/δ (85%) 和 α/β (15%) 受体呈阳性。我们怀疑 X 连锁淋巴组织增生 (XLP) 综合征。因此，有必要进行基因检测，并对患者和父母进行全外显子组测序。FOXN1基因（R320W），c.1579_1580del p，（Thr527）；Chr17 (GRCh37)。Sanger测序证实了该变体。此外，在杂合状态的父母双方中都检测到了它。它被归类为可能的致病性类别2。因此，根据FOXN1基因突变诊断为SCID。在住院的 45 天里，患者共输注了 11 次巨细胞病毒阴性红细胞，每次输注一个单位。此外，共输注了17次血小板，共26个单位，以及1个单位的冷沉淀和1个单位的新鲜冷冻血浆。

图 2
用于 Epstein-Barr 病毒驱动的淋巴组织增生性疾病的 Epstein-Barr 编码区染色阴性的腋窝淋巴结活检。

鉴别诊断

• XLP 综合征。
• 预兆综合征。
• EBV 驱动的淋巴组织增生性疾病。
  

治疗
静脉注射甲基强的松龙，10 mg，每日一次（MBC09 方案），改为环磷酰胺、长春新碱和强的松化疗治疗 B 细胞淋巴瘤。
结果和后续行动患者在住院第 45 天去世。

讨论
在这里，我们报告一例 4 个月大的婴儿出现血小板减少症、EBV 感染、淋巴结肿大和鹅口疮，并具有FOXN1缺乏的临床特征。SCID 是通过基因检测诊断出来的，其揭示了FOXN1基因的纯合变体，经 Sanger 测序证实。此外，淋巴结活检流式细胞仪显示高级别 B 细胞淋巴瘤。通过PCR记录EBV感染。开始治疗 EBV 感染和 B 细胞淋巴瘤，但患者在入院第 45 天去世。迄今为止，在人类FOXN1基因中仅发现了三种突变：R255X、R320W 和 S188fs。在所有 R255X 纯合突变病例中，有大量非母体来源的 T 细胞在体内循环。相比之下，R320W 突变显示患者体内没有循环 T 细胞。在这里，我们遇到了一个与之前报道的 10 例不同的新突变。新的突变是 T527X，一个过早的终止密码子。它是由外显子 6，c.1579_1580del 的缺失引起的。与 R320W 突变相似，T527X 显示患者体内没有循环 T 细胞。据我们所知，报告的FOXN1 缺陷型SCID病例均无相关淋巴瘤。相比之下，这是首例伴有高级别 B 细胞淋巴瘤的病例。我们假设EBV 感染可能促成了B 细胞淋巴瘤（即EBV 相关淋巴瘤）的发展。此外，淋巴瘤浸润骨髓，这可以解释患者的血小板减少症。SCID 患者禁用减毒活疫苗，例如 BCG 疫苗。2014 年的一项研究收集了 349 名接受 BCG 疫苗的 SCID 患者的数据，发现 51% 的患者出现局部和播散性并发症。在本例中，我们的患者接种了 BCG 疫苗，但没有出现并发症，也没有出现 BCG 瘢痕脓肿。在某些情况下观察到中枢神经系统 (CNS) 异常，但并不归因于FOXN1缺乏。一份报告描述了两个具有纯合FOXN1缺陷的胎儿，他们有多个神经管缺陷，形式为脊柱裂和无脑畸形。然而，中枢神经系统受累是否是这种突变的标准特征仍然未知。我们的患者没有 CNS 异常。然而，他有一个兄弟姐妹，因脑部异常而在年轻时去世。考虑到存在血缘关系和缺乏信息，兄弟姐妹的大脑异常可能是由FOXN1缺陷或其他基因突变引起的。胸腺移植和造血干细胞移植 (HSCT) 为 SCID 患者提供了有希望的结果。有两个病例被描述为接受了胸腺移植，作者得出结论，它使 T 细胞增殖反应正常化并改善了患者播散性感染的清除。 3 例患者接受了 HLA 匹配的 HSCT 治疗。一名患者在移植 6 年后没有感染并显示出免疫重建。另一名接受者死于术后并发症。由于本病例的侵袭性表现，患者没有机会接受胸腺移植。总之，虽然SCID极为罕见，但早期发现和管理可以降低早期死亡率。[size=1.4]FOXN1缺乏应被视为具有 T 细胞缺乏、指甲营养不良和脱发临床三联征的患者的鉴别诊断之一。
学习点

• 患有严重联合免疫缺陷 (SCID) 的患者可出现大 B 细胞淋巴瘤。
• 中枢神经系统异常病史与 SCID 相关，应在询问病史时查询。
• 早期诊断该疾病，然后进行胸腺移植，可以产生有希望的结果。