韩国新冠肺炎患者接种异种疫苗后爆发性巨细胞心肌炎

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异源接种 ChAdOx1 nCoV-19 和 Pfizer-BioNTech COVID-19 后暴发性巨细胞心肌炎
摘要
一名 48 岁的女性患者在使用 ChAdOx1 nCoV-19 和 Pfizer-BioNTech COVID-19 进行异种疫苗接种后，接受了急性暴发性心肌炎的心脏移植。她没有严重急性呼吸综合征冠状病毒2型感染史。在接种疫苗之前或之后，她没有表现出临床症状或伴随感染的实验室发现。进行心脏移植是因为她的心脏在静脉动脉体外氧合支持下未能恢复。器官尸检显示巨细胞心肌炎，可能与疫苗有关。临床医生可能不得不考虑发生巨细胞性心肌炎的可能性，尤其是在接种 COVID-19 后心功能迅速恶化和心肌炎症状的患者。

一、简介
由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的全球传播已导致无数人死亡。为了防止这种情况，世界范围内已经使用了几种 COVID-19 疫苗。ChAdOx1 nCoV-19（或AZD1222）疫苗是一种基于腺病毒载体的疫苗，其设计是基于之前的中东呼吸综合征冠状病毒疫苗。Pfizer-BioNTech COVID-19 使用 mRNA，编码一个融合前膜结合的稳定全长 S-2P，包裹着脂质纳米颗粒。
疫苗接种对于控制 COVID-19 的传播和降低 COVID-19 的发病率和死亡率至关重要。据报道，接种疫苗后，尤其是接种天花疫苗后会发生心肌炎和炎症性心肌细胞浸润。
维特伯格等人。报道了心肌炎的发展与接受针对 COVID-19 的信使 RNA (mRNA) 疫苗之间的关联。心肌炎的估计发病率为每 100,000 人 2.13 例。大多数心肌炎病例的严重程度为轻度或中度。在 COVID-19 mRNA 疫苗接种后，之前关于心肌炎的两项研究报告了心脏活检结果，但没有显示心肌炎的证据。几乎所有患者的症状和体征均得到缓解，临床标志物和影像学均得到改善，无论是否接受治疗。在我们的案例中，在异源 ChAdOx1 nCoV-19 和 Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗接种和心脏移植后，患者的心脏功能迅速恶化。我们介绍了一个使用 ChAdOx1 nCoV-19 和 Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗进行异种疫苗接种后暴发性巨细胞心肌炎 (GCM) 的病例，并讨论了其临床病理学发现。
2.病例报告
一名 48 岁的女性因胸闷和呼吸困难到急诊科就诊。她在接种第二剂 BNT162b2 mRNA COVID-19 疫苗前 77 天接种了第一剂 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗。第二次服药后四天，她感觉到了症状。她有甲状腺功能减退病史，并且她有风湿病或遗传疾病的阴性家族史。
体检时，她没有发烧，血压正常（104/60 mmHg），但有心动过速（122 bpm）。前 24 小时的实验室检测显示，N 端 pro b 型利钠肽水平为 6631 pg/mL (0.0-125)，高灵敏度肌钙蛋白 T 峰值为 6820 ng/L (0-14)，肌酸激酶 ( CK)-MB 为 66.5 ng/mL (0.0–3.6)，CK 为 415 U/L (0–145)，乳酸为 3.4 mmol/L (0.5–2.2)，C 反应蛋白为 9.6 mg/L （0-5）。表 1说明了在这种情况下进行的广泛的感染检查。患者没有先前细菌或病毒感染的证据。

表 1. 患者的病毒和细菌研究。

最初的胸部 X 线检查结果不明显（图1A）。初始心电图显示 V2-V5 胸前导联明显 ST 段抬高和窦性心动过速（图1C ）。经胸超声心动图显示全身运动不能，伴有严重的左心室 (LV) 功能障碍（射血分数 15%）和右心室功能障碍。冠状动脉造影 (CAG) 显示左前降支 (LAD) 近端严重狭窄 (~90%)（图 1D)。右冠状动脉没有疾病。尽管冠状动脉血流良好（心肌梗死溶栓，血流等级 3），但我们在 LAD 近端至中部植入了药物洗脱支架，因为 ST 段抬高心肌梗死未被完全排除。经皮冠状动脉介入治疗期间发生突发性室性心动过速，行体外心肺复苏术（图1B）。

图 1. 患者的胸部 X 光片（A、B）、心电图（C）和冠状动脉造影（D）。黑色箭头，经主动脉 LV 通气导管；白色箭头，经间隔左心房通气导管；蓝色箭头，体外氧合支持的静脉引流导管。

由于患者情况不佳，未进行心脏磁共振成像。她的心脏没有恢复，11天后进行了心脏移植。移植心脏的器官尸检显示巨细胞心肌炎（GCM）。患者在心脏移植后 8 个月内没有出现排斥或复发。患者无并发症出院，目前正在门诊进行随访。
3. 讨论
患者接种第二剂疫苗四天后出现症状、与 CAG 发现不一致的严重心力衰竭以及病毒血清标志物阴性高度提示患者的心脏状况与疫苗接种之间存在关联。具体来说，我们患者的临床表现恶化得太快了。
谢伊 DK。等。报告称，患者的相似临床特征、最近的 COVID-19 疫苗接种以及支持其他急性心肌炎病因的证据不足表明与免疫接种有关。此外，接种疫苗后 3 至 5 天出现急性胸痛，尤其是第二剂疫苗，是免疫介导反应的典型特征。尽管疫苗接种后发生心肌炎的潜在机制尚不清楚，但 SARS-CoV-2 的 S 蛋白和自身抗原之间的分子模拟会引发某些个体对 mRNA 的免疫反应和免疫途径的激活，从而触发预先存在的失调的免疫途径，和失调的细胞因子表达已被提出。
以前的心脏组织病理学研究报告称，病毒性心肌炎中不存在传统上可见的弥漫性淋巴细胞性心肌炎，心肌中存在 CD68+ 巨噬细胞，它们的超微结构特征为细胞病变、膜损伤和细胞质空泡。死于 COVID-19 的患者的 10 颗心脏（包括 5 例心肌炎病例）显示没有淋巴细胞性心肌炎的证据。此外，与匹配的对照或其他心肌炎心脏相比，它们显示出更多数量和弥散分布的 CD68+ 细胞，表明单核细胞/巨噬细胞谱系细胞而不是淋巴细胞可能在这种情况下占主导地位。此外，在心肌间质细胞病变巨噬细胞中也检测到 SARS-CoV-2 病毒颗粒，这表明 SARS-CoV-2 可以在病毒血症期间或通过受感染的巨噬细胞浸润到心肌中到达心脏。这些报告表明，心肌中的巨噬细胞可能在 COVID-19 心肌炎的发展中发挥重要作用。
患者心脏没有恢复，进行了心脏移植。移植心脏的病理检查显示心房、心室和室间隔弥漫性心肌细胞坏死和混合炎症。混合炎症浸润由淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞组成。此外，观察到分散的多核巨细胞，它们对 CD68 具有免疫组织化学反应。未观察到肉芽肿性病变。这些发现与 GCM 一致（图 2）。在窦房结和房室结中也注意到炎症浸润。免疫组化检查未发现巨细胞病毒感染。

图 2. 心脏的病理结果。观察到弥漫性心肌细胞坏死和混合炎症浸润（A；H&E，×100）。注意到包括淋巴细胞、巨噬细胞和频繁嗜酸性粒细胞在内的混合炎症，还注意到多核巨细胞（B；H&E，×200）。确定了 T 淋巴细胞浸润 ( C ; CD3, ×100)。发现 CD68+ 巨噬细胞浸润，多核巨细胞 CD68 呈阳性（D；CD68，×200）。黑白箭头显示多核巨细胞。

迄今为止，GCM 的病因尚不确定。然而，动物模型和人体研究提供的证据表明 GCM 是一种自身免疫性疾病，主要由与巨细胞巨噬细胞抗原相关的 T 淋巴细胞活性介导。本病例中弥漫性心肌细胞坏死和混合炎症，包括多核巨细胞，提示存在适应不良的免疫介导的心肌损伤。这种心肌细胞的弥漫性坏死可能是由 ACE2 介导的和 SARS-CoV-2 的 S 蛋白与自身抗原之间的分子模拟引起的。在 COVID-19 患者中检测到一些自身抗体，如抗核抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝剂。由于 SARS-CoV-2 可以打破免疫耐受并诱导自身免疫反应，因此也有可能诱发临床自身免疫。此外，在某些具有遗传倾向的个体中，对 mRNA 的免疫反应可能不会被拒绝，并且可能会驱动异常的先天和获得性免疫反应的激活。我们认为，这种先天免疫和适应性免疫反应可能会在进行基于异源腺病毒载体和 mRNA 疫苗接种的遗传易感人群中引发 GCM。
博比奥等人。表明心脏移植是晚期 GCM 的唯一确定性治疗方法，心脏移植后有和没有 GCM 的 1 年生存率没有差异。此外，Kandolin 等人。表明，GCM 的诊断需要重复进行心内膜心肌活检，2/3 的免疫抑制患者显示部分临床缓解。
本病例突出了一个重要的临床点。在使用 ChAdOx1 nCoV-19 和 Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗进行异种疫苗接种后，该患者的心脏功能迅速恶化。根据她的心脏病理检查，她被诊断为 GCM。

4。结论尽管异种疫苗接种后 GCM 的发病机制尚不清楚，但临床医生应意识到 GCM 发展的可能性，尤其是在 COVID-19 疫苗接种后心功能迅速恶化和心肌炎症状的患者。尽管存在这种罕见的与疫苗相关的潜在副作用，但接种 COVID-19 疫苗的好处大于风险。

缩写列表

新冠肺炎	2019冠状病毒病
GCM	巨细胞心肌炎
SARS-CoV-2	严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2
甲肝病毒	甲型肝炎病毒
乙肝病毒	乙型肝炎病毒
丙肝病毒	丙型肝炎病毒
艾滋病病毒	人类免疫缺陷病毒
RPR	快速血浆反应素试验

COVID-19	coronavirus disease 2019
GCM	giant cell myocarditis
SARS-CoV-2	severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2
HAV	hepatitis A virus
HBV	hepatitis B virus
HCV	hepatitis C virus
HIV	human immunodeficiency virus
RPR      rapid plasma reagin test