体素内不相干运动扩散加权 MR 成像监测血管破坏剂 CKD-516 ...

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体素内不相干运动扩散加权 MR 成像监测血管破坏剂 CKD-516 在兔 VX2 肝肿瘤中的治疗效果目的

评估体素内不相干运动 (IVIM) 扩散加权 (DW) 磁共振 (MR) 成像在定量评估血管破坏剂 (VDA) (CKD-516) 在兔 VX2 肝肿瘤中的治疗效果中的诊断价值.

材料和方法

机构动物护理和使用委员会批准了这项研究。在 21 只 VX2 荷瘤兔中，IVIM DW 成像检查采用 3.0-T 成像单元，使用0 至 800 sec/mm 2的 12 b值连续进行。肿瘤在不同时间点（基线、4小时、CKD-516 给药后 24 小时、3 天和 7 天）在治疗组（n = 15）内通过弗里德曼检验以及对照组（n= 6) 和治疗组通过使用 Mann-Whitney 检验。采用Spearman秩检验分析肿瘤大小变化与IVIM DW成像参数之间的相关性。

结果

在治疗组中，D*和f在 4 小时显着下降，然后在 24 小时恢复到基线，而D在 24 小时显着增加（P < .005）。在 3 天和 7 天的随访中，所有 IVIM 衍生参数显示对照组和治疗组之间没有显着差异。在 4 小时内观察到的f和fD*下降幅度更大，这与随访 7 天期间肿瘤大小的较小增加相关（分别为 ρ = 0.53 和 0.65；两者的P < .05）。

结论

使用IVIM DW成像可以有效评估VDA诱导的治疗效果，f和fD*可能是肿瘤反应的早期预测指标。

介绍

由于肿瘤血管生成中的肿瘤血管在结构和功能上是异常的并且不同于正常血管，因此肿瘤血管系统可以成为抗癌治疗的有价值的靶标。目前有几种血管靶向剂正在开发并用于临床上或 II 期或 III 期临床试验中用于治疗恶性肿瘤。血管靶向剂可分为抑制新血管形成的抗血管生成药物，或破坏已建立的肿瘤血管，随后导致肿瘤缺血和坏死的血管破坏剂 (VDA)。尽管尺寸变化已被广泛用于评估抗癌治疗后的肿瘤反应，但尺寸测量可能不敏感，或者只有在监测血管靶向治疗的显着延迟后才能识别尺寸变化；因此，不能依靠尺寸变化来帮助准确、迅速地确定治疗效果的存在。因此，研究人员将功能成像技术视为评估血管靶向剂治疗效果的潜在更准确的替代方法。这些包括灌注成像研究，包括动态对比材料增强磁共振 (MR) 成像、计算机断层扫描 (CT) 和超声 (US)，可以评估肿瘤微血管系统，以及扩散加权 (DW) MR 成像，这可以提供有关肿瘤细胞结构和坏死的信息。

最初由 Le Bihan 等人描述的体素内非相干运动 (IVIM) DW 成像可用于通过来自多个b值的 DW 成像数据的双指数拟合来分别估计毛细血管中的微循环以及分子扩散。此外，由于 IVIM DW 成像不需要任何造影剂，这种方法可以在短时间内用于评估治疗反应，而不用担心残留造影剂对连续 MR 成像研究的影响，并且可以用于患有以下疾病的患者。肾功能不全。我们推测，IVIM 衍生参数可能有助于重复监测 VDA 给药后肿瘤的微环境变化，因为 VDA 会影响肿瘤脉管系统并导致肿瘤坏死。CKD-516是一种处于I期临床试验的新型小分子VDA，是一种具有双重作用机制的抗微管蛋白药物：（a）选择性地破坏肿瘤中的血流，导致缺氧和坏死，以及（b）阻止细胞周期，导致细胞凋亡。

到目前为止，据我们所知，虽然有一些关于使用 IVIM DW 成像评估抗血管生成药物的研究，但之前没有研究评估 IVIM DW 成像在评估 VDA 治疗效果中的诊断价值. 因此，本研究试图评估 IVIM DW 成像在定量评估 VDA (CKD-516) 在兔 VX2 肝肿瘤中的治疗效果中的诊断价值。

材料和方法

这项研究得到了 Chong Kun Dang Pharmaceutical（韩国首尔）的资助。CKD-516 由崇坤党药业提供。作者完全控制了提交出版的数据和信息。

动物模型

这项研究得到了首尔国立大学医院动物护理和使用委员会的批准。使用了 29 只体重在 2.5 到 3.5 公斤之间的雄性新西兰白兔。在肿瘤植入之前，通过静脉注射 5 mg 盐酸替他明和唑拉西泮（Zoletil；Virbac，Carros，France）和盐酸甲苯噻嗪（Rompun 2%；Bayer Korea，Seoul，Korea）的 1:1 组合对动物进行镇静。每公斤体重。通过腹部中线切口，暴露肝左叶，并在肝左叶的包膜下区域形成约5mm的隧道。之后，大约 1-mm 3将新鲜收获的 VX2 癌组织碎块通过隧道局部植入肝脏。在基线成像之前，在肿瘤植入后将 VX2 肝肿瘤孵育 12-14 天。在肿瘤植入后 12-14 天，预计 VX2 肝肿瘤的最长尺寸为 1-2 cm，对于成像来说不会太小，并且具有相对较高的血管分布，这将适合评估 VDA 疗效。

VDA 准备

将 CKD-516 (Chong Kun Dang Pharmaceutical) 溶解在 5 mL 盐水中，剂量为每平方米体表面积 5、9 或 12 mg。对于治疗组，CKD-516溶液经耳静脉缓慢静脉注射5分钟以上。

实验方案

肿瘤植入后12～14天，将29只携带肿瘤的兔随机分为对照组（n = 6；组1）和CKD-516治疗组，不同剂量方案为5 mg/m 2（n = 5；第 2 组）、9 mg/m 2（n = 9；第 3 组）和 12 mg/m 2（n = 9；第 4 组）。用量 12 mg/m 2是晚期实体癌患者 I 期试验期间确定的 CKD-516 的最大耐受剂量。在基线 MR 成像后立即向治疗组施用 CKD-516。对于每只兔子，在治疗组的 VDA 给药后 4 小时、24 小时、3 天和 7 天以及对照组的基线成像研究后进行了后续 MR 成像研究。29只兔子中，治疗组8只兔子在实验期间死亡：第3组4只（9 mg/m 2），第4组4只（12 mg/m 2）。因此，最终将存活到 7 天随访的 21 只兔子纳入本研究：对照组（第 1 组）6 只，治疗组 15 只（第 2、3 和 4 组各 5 只）。在这项研究中，我们没有评估 CKD-516 的详细毒性特征。考虑到第1组和第2组的所有动物在实验期间都存活下来，而用大剂量CKD-516治疗的一些兔子（第3组和第4组）在治疗期间死亡，这种药剂的毒性可能与动物有关' 死亡; 然而，其他因素，如剖腹手术、重复麻醉和重复影像学检查，也可能与此有关。

MR图像采集

通过使用带有人类膝关节线圈的 3.0-T MR 成像系统（Magnetom Trio；Siemens Medical Solutions，Erlangen，Germany）进行 MR 成像检查。在 MR 成像之前，如上所述诱导麻醉。所有的 MR 成像检查都是在兔子仰卧位的情况下进行的，包括整个肝脏。获得常规定位图像后，横向 T2 加权快速自旋回波图像（重复时间毫秒/回波时间毫秒，4100/87；切片厚度，3 毫米；矩阵，512 × 358）和使用梯度的 T1 加权图像获得了回波序列（3.5/1.5；截面厚度，3 mm；矩阵，128 × 128）。随后，通过使用自由呼吸单次回波平面成像脉冲序列获得 IVIM DW 图像，其中扩散梯度应用在三个正交方向上，参数如下：2700/63；截面厚度，3 mm；部分数，20；获得的信号数量，八；视野，14 × 14 cm2 ; 矩阵，128×128；和 12 b值（0、10、20、30、40、50、75、100、150、200、400 和 800 sec/mm 2）。对于每项研究，IVIM DW 成像的采集时间为 12 分 20 秒。光谱选择衰减反演技术用于脂肪抑制。

图像分析

IVIM 参数图采集。 DW 成像数据通过使用供应商提供的原型软件程序（Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）进行后处理，以提取表观扩散系数 (ADC) 和 IVIM 参数，包括真实扩散系数(D)，伪扩散系数(D*)和灌注分数(f)。通过使用具有单指数拟合的所有b值自动计算 ADC 。根据 IVIM 概念，相对信号强度由以下等式给出： SI/SI 0 = (1− f ) ⋅ exp(−b D ) + f ⋅ exp(−b D *)，其中 SI 0是b值为 0 的感兴趣区域 (ROI) 的平均信号强度，SI 是较高b值的信号强度。使用这个方程，D、D*和f值是通过使用非线性双指数拟合 计算的。ADC、 D、D*和f的四个参数图是在每个像素的基础上创建的（图 E1 [在线]）。

定量测量。对于定量图像分析，一位对治疗组和对照组信息不知情的放射科医师（IJ，在 MR 成像方面拥有 5 年经验）测量了肿瘤大小和 DW MR 成像值，包括 ADC、D、D*和f。对治疗的反应由在轴向 T2 加权图像上测量的最长尺寸定义的肿瘤大小的变化来确定。对于每只兔子，使用以下等式计算基线和 7 天随访期间肿瘤大小 (ΔTS) 的百分比变化：ΔTS = (LD 7天- LD基线)/LD基线⋅ 100%，其中 LD 是最长的肿瘤的平面内尺寸。

对于每个时间点，使用操作员定义的 ROI 测量 DW MR 成像值，包括肿瘤的 ADC 和 IVIM 参数。通过在显示肿瘤最大横截面的 ADC 图上勾勒出肿瘤边界来绘制肿瘤 ROI。ROI 是从 ADC 图复制的，并粘贴在D、D*和f的相应 IVIM 参数图上。通过将f乘以D*来计算血流相关参数(fD*)。MR 成像衍生参数相对于基线的百分比变化计算如下：值变化 =（给定时间的值 - 值基线）/值基线⋅ 100%。

组织学分析

在最后一次 MR 成像后，所有兔子在深度麻醉下静脉注射 5 mL 氯化钾处死。然后将兔子在-70°C 的塑料框架中冷冻，以保持它们的位置并确保组织病理学标本的正确方向。病理标本在横向平面上以 1 mm 的间隔切片以匹配 MR 图像。对于每个肿瘤，选择与相应 MR 图像匹配的代表性显微切片。进行苏木精-伊红染色以评估肿瘤的坏死分数（NF）。选择的单个组织病理学切片的 NF 使用 ImageJ 软件使用以下公式计算：NF = 面积坏死/面积总肿瘤。病理切片也通过使用免疫组织化学方法对特异性内皮抗原 CD31 进行染色。为了获得肿瘤的组织学血管参数，在低放大倍数（×40）下选择热点（与其他组织相比血管密度更高的区域），在高倍率（×200）下计数 CD31 染色的血管； 0.544 毫米2 )。热点中三个测量值的平均值用作肿瘤的平均血管密度（MVD）。

统计分析

为了评估 ADC 和 IVIM 参数的可重复性，比较了对照组 ( n = 6)的基线测量值和 4 小时随访时的测量值，并计算了兔体内相应的变异系数 (CVs)。10% 或更低、10%–25% 和 25% 或更高的 CV 分别被认为表示重现性好、中等和差。为了确定对照组和治疗组之间或不同剂量方案的治疗组之间肿瘤大小和 DW MR 成像值的间隔变化是否存在差异，Mann-Whitney 检验或 Kruskal-Wallis 检验与事后比较被使用了。由于不存在先前的数据，因此未进行功效分析。我们假设每组（第 1-4 组）有五只或更多兔子就足以进行这项动物研究。

对于治疗组 ( n = 15)，使用弗里德曼检验评估不同时间点 ADC 和 IVIM 参数的连续变化。在具有统计学意义的情况下，通过使用事后 Wilcoxon 符号秩检验进行进一步比较。为了确定 ADC 或 IVIM 参数是否可以作为肿瘤反应的早期预测指标，进行了 Spearman 秩相关检验，以评估每个时间点 ADC 和 IVIM 参数与基线相比的变化与 7- 时肿瘤大小变化之间的相关性。日跟进。此外，还进行了 Spearman 等级相关性检验，以评估 7 天随访时的 MR 成像参数与相应的组织学特征（如 NF 和 MVD）之间的相关性。一个_小于 0.05 的值被认为表明具有统计学意义，除了事后 Wilcoxon 符号秩检验（在五个时间点进行 10 次配对比较），其 Bonferroni 校正的P值小于 0.005（ .05/10) 被认为表示显着性。所有统计分析均使用 MedCalc 软件 12.2.1.0 版（MedCalc，Mariakerke，Belgium）进行。

结果
CKD-516 治疗对肿瘤生长的影响

在存活至随访 7 天的 21 只兔子中，对照组（中位数，104.6%）的肿瘤大小变化明显大于治疗组（中位数，65.6%）（P = .005） . 在 CKD-516 剂量较高的治疗组中，肿瘤大小增加的百分比往往较小（第 2、3 和 4 组的中位数分别为 70.9%、65.6% 和 52.4%）；然而，第 2、3 和 4 组之间没有统计学上的显着差异（P = .40）。

ADC 和 IVIM 参数的重现性

在对照组的六只兔子中，ADC 和D表现出良好的重现性，受试者内 CV 分别为 6.7% 和 3.0%。D*和f表现出中等的重现性，CV 分别为 11.9% 和 13.7%。

对照组和治疗组之间ADC和IVIM参数的比较

图 1总结了各组在每个时间点相对于基线的 ADC 百分比变化和三个 IVIM 参数的中值。

图 1a：盒须图显示在(a) 4 小时、(b) 24 小时、(c) 3 天和(d)治疗后 7 天进行的后续研究中 IVIM DW 成像参数的相对变化。通过使用 Mann-Whitney 检验 (* = P < .05)进行对照组和治疗组之间的比较。通过比较基线值和后续研究值来确定相对变化 (Δ)。中心线 = 中值；盒子的上下边距分别=上四分位数和下四分位数；晶须 = 四分位距的 1.5 倍；○ = 异常值。

图 1b：盒须图显示在治疗后(a) 4 小时、(b) 24 小时、(c) 3 天和(d) 7 天进行的后续研究中 IVIM DW 成像参数的相对变化。通过使用 Mann-Whitney 检验 (* = P < .05)进行对照组和治疗组之间的比较。通过比较基线值和后续研究值来确定相对变化 (Δ)。中心线 = 中值；盒子的上下边距分别=上四分位数和下四分位数；晶须 = 四分位距的 1.5 倍；○ = 异常值。

图 1c：盒须图显示在治疗后(a) 4 小时、(b) 24 小时、(c) 3 天和(d) 7 天进行的后续研究中 IVIM DW 成像参数的相对变化。通过使用 Mann-Whitney 检验 (* = P < .05)进行对照组和治疗组之间的比较。通过比较基线值和后续研究值来确定相对变化 (Δ)。中心线 = 中值；盒子的上下边距分别=上四分位数和下四分位数；晶须 = 四分位距的 1.5 倍；○ = 异常值。

图 1d：盒须图显示在治疗后(a) 4 小时、(b) 24 小时、(c) 3 天和(d) 7 天进行的后续研究中 IVIM DW 成像参数的相对变化。通过使用 Mann-Whitney 检验 (* = P < .05)进行对照组和治疗组之间的比较。通过比较基线值和后续研究值来确定相对变化 (Δ)。中心线 = 中值；盒子的上下边距分别=上四分位数和下四分位数；晶须 = 四分位距的 1.5 倍；○ = 异常值。

在 24 小时的随访中，治疗组的 ADC 变化百分比显着高于对照组（中位数，+14.2% vs -4.4%；P = .01）。在 4 小时的随访中，与对照组相比，治疗组的D*和fD*显着降低（中位数，-37.3% vs +0.2%， P < .001；-69.9% vs -5.7%，P < .001)。在 4 小时和 24 小时的随访中，治疗组的f相对变化显着低于对照组（中位数，-51.1% vs -7.6%， P < .001；和 -24.1%与 -1.5%，P = .02）。

在 3 天和 7 天的随访中，ADC 和 IVIM 参数的相对变化均未显示对照组和治疗组之间有任何显着差异。对于任何随访时间点参数的所有相对变化，不同给药方案治疗的亚组（第 2、3 和 4 组）之间没有统计学上的显着差异。

治疗组 ADC 和 IVIM 参数的系列测量

表 1总结了 ADC 和三个 IVIM 参数的系列测量的 Friedman 检验和 Wilcoxon 符号秩检验的结果。

表1治疗组（ n =15）ADC和IVIM参数的连续测量及不同时间点比较的P值

注：数据为中位数，括号内为范围。所有数据均用弗里德曼检验进行检验，然后在具有统计学意义的情况下用威尔科克森符号秩检验进行检验。在 Wilcoxon 符号秩检验中，使用了P < .005 的显着性阈值。NS = 不显着（根据弗里德曼检验）。

治疗组中 ADC 和D的连续测量表明，与基线值相比，ADC 和D在 4 小时随访时略有下降（尽管这没有统计学意义），并且在 24 小时时显着增加（对于D , P = .003) 和/或 4 小时随访时 (ADC 和D , P = .003 和P < .001, 分别)。在 3 天和 7 天的随访后，这些值逐渐下降（图 2a和2b）。

图 2a：图表显示了治疗组肿瘤中(a) ADC 和 IVIM 参数(b) D、(c) D*、(d) f和(e) fD*的系列测量值。线连接不同时间点的中位数，误差线 = 上四分位数和下四分位数。前= 基线。

图 2b：图表显示了治疗组肿瘤中(a) ADC 和 IVIM 参数(b) D、(c) D*、(d) f和(e) fD*的系列测量值。线连接不同时间点的中位数，误差线 = 上四分位数和下四分位数。前= 基线。

图 2c：图表显示了治疗组肿瘤中(a) ADC 和 IVIM 参数(b) D、(c) D*、(d) f和(e) fD*的系列测量值。线连接不同时间点的中位数，误差线 = 上四分位数和下四分位数。前= 基线。

图 2d：图表显示了治疗组肿瘤中(a) ADC 和 IVIM 参数(b) D、(c) D*、(d) f和(e) fD*的系列测量值。线连接不同时间点的中位数，误差线 = 上四分位数和下四分位数。前= 基线。

图 2e：图表显示了治疗组肿瘤中(a) ADC 和 IVIM 参数(b) D、(c) D*、(d) f和(e) fD*的系列测量值。线连接不同时间点的中位数，误差线 = 上四分位数和下四分位数。前= 基线。

与基线相比，4 小时随访时的伪扩散系数D*显着下降，从中位数 40.4 降至 25.8 × 10 -3 mm 2 /sec ( P < .001)，但在 24 小时随访时恢复向上，中位数为 35.2 × 10 -3 mm 2 /sec，表明基线和 24 小时随访之间没有显着差异（图 2c）。与基线相比，f在 4 小时随访时显着下降，中位数为 17.7% 至 9.8%（P < .001），并在 24 小时随访时部分恢复，中位数为 13.5%，但低于基线（P= .007)。随访 3 天时，f恢复到中位值 18.8%，基线与 3 天随访无显着差异（P > .05）。然而，与基线和 3 天随访时相比， f在 7 天随访时下降，中位数为 12.1%（中位数，17.7% [ P = .002] 和 18.8% [ P < .001]，分别）（图 2d）。fD*在 4 小时随访时显着下降，从基线时的中位数 8.2% 降至 2.9% ( P < .001)，并在 24 小时和 3 天随访时部分恢复，中位数为 4.5 % 和 5.9%，分别为（图 2e）。

通过使用 ADC 和 IVIM 参数的变化来早期预测肿瘤反应

为了评估 ADC 和 IVIM 参数预测肿瘤反应的可行性，评估了肿瘤大小增加百分比与 ADC 和 IVIM 参数变化之间的相关性（表 E1 [在线]）。在这些参数中， f和fD*在 4 小时随访时的相对变化显示出与肿瘤反应的统计学显着相关性，Spearman ρ 分别为 0.53 和 0.65， P = 0.04 和 0.009，这意味着4 小时时f和fD*的更大降低将预测 7 天时肿瘤大小的较小增加（图 3）。f和fD的相对变化*在 7 天的随访中显示与肿瘤大小的变化显着相关（分别为 Spearman ρ = -0.66 [ P = .008] 和 -0.55 [ P = .035]），这反映了肿瘤大小的增加会导致f和fD*减小。

图 3a：图表显示了 7 天实验期间肿瘤大小的变化与 4 小时时(a) f和(b) fD*与基线相比的相对变化之间的关系。观察到显着的相关性，ρ 值为(a) 0.53 ( P = .04) 和(b) 0.65 ( P = .009)。

图 3b：图表显示了 7 天实验期间肿瘤大小的变化与 4 小时时(a) f和(b) fD*与基线相比的相对变化之间的关系。观察到显着的相关性，ρ 值为(a) 0.53 ( P = .04) 和(b) 0.65 ( P = .009)。

组织学特征与 ADC 和 IVIM 参数的相关性

DW 成像参数，包括 ADC 和三个 IVIM 参数，在 7 天的随访和相应的组织学特征，包括 NF 和 MVD，是相关的（表 2）。NF 与 ADC 和D显着相关（分别为 ρ = 0.59 [ P = .005] 和 ρ = 0.68 [ P < .001]）（图 E2 [在线]）。MVD 显示与灌注相关参数f和fD*显着相关（分别为 ρ = 0.52 [ P = .02] 和 ρ = 0.62 [ P = .003]）（图 E3 [在线]）。然而，D*与 MVD 没有显示出统计学上显着的相关性（ρ = 0.27，P= .24)。

表 2 7 天随访时组织学特征与 ADC 和 IVIM 参数的相关性（n = 21）

注：所有P值均使用 Spearman 等级相关检验计算。

讨论

我们的研究结果表明，IVIM DW 成像能够描绘 CKD-516 给药后兔 VX2 肝肿瘤模型中灌注和扩散的连续变化，具有中等至良好的重现性。在 DW 成像参数中， 4 小时时f和fD*的相对变化可用作肿瘤反应的早期预测指标。

有趣的是，在 CKD-516 治疗组中，灌注相关的 IVIM 参数，包括D*、f和fD*，在 4 小时内下降并从 24 小时到 3 天恢复，而与扩散相关的参数，包括 ADC 和D ，在 24 小时时增加。VDA治疗后灌注和扩散变化的不同时间过程可以通过VDA的内在机制来解释。VDA 的作用是破坏预先存在的肿瘤血管，导致流向肿瘤的血流量减少，随后会出现缺血性变化，例如细胞水肿和肿瘤内坏死。因此，反映细胞结构和坏死变化的扩散相关参数的变化将晚于灌注相关参数。

就影像学研究的适当时机而言，我们的研究结果表明，IVIM DW 成像最好在 VDA 给药后数小时内进行，尤其是评估目标组织中微观灌注的变化。我们的结果显示，在开始使用 CKD-516 治疗后 3 天和 7 天，治疗组和对照组之间 ADC 和 IVIM 参数的相对变化没有显着差异（P > .05）。我们的研究结果与之前的几项动态对比增强 MR 成像研究的结果非常一致，这表明 VDA 给药后的灌注变化应在开始治疗后数小时内评估，而抗血管生成药物给药后的灌注变化可能在数天甚至数周后评估。

这项研究表明，f和fD*的间隔变化有可能允许早期预测 VDA 治疗后的有利肿瘤反应。在 CKD-516 治疗组中，多个时间点的 DW 成像参数中 4 小时f和fD*的相对变化与肿瘤大小的最终变化具有统计学显着相关性（P = .04 和P= .009，分别）。在我们的研究中，我们没有按照实体瘤反应评估标准的分类来确定肿瘤反应，而是使用肿瘤大小的间隔变化百分比。这主要是因为即使在用 CKD-516 治疗的组中，所有肿瘤都显示出间隔生长（直径变化大于 +20%），表明疾病进展。这些结果是预期的，因为与常规化疗相比，VDA 不会减小肿瘤大小，并且已知 VX2 肿瘤会积极生长。对于肿瘤反应的早期预测，已经有许多研究涉及使用血管靶向剂治疗的患者的动态对比增强 MR 成像; 然而，很少有研究评估 IVIM DW 成像的有用性。此前，Lewin 等人揭示了f的相对变化将是抗血管生成药物索拉非尼治疗晚期肝细胞癌疗效的早期预测指标。就 VDAs 而言，IVIM 衍生参数作为治疗后肿瘤反应的早期预测因子的潜在作用之前尚未在文献中得到很好的证实。

IVIM DW 成像显示的 VDA 治疗后的灌注和弥散变化可以用组织学变化来解释。在我们的研究中，灌注相关参数f和fD*在 7 天的随访中与 MVD 显着相关。因为f和fD*被认为分别代表血容量和流量，较低的 MVD 或较低的肿瘤血管分布将导致较低的f和fD*。此外，在治疗组中观察到的肿瘤内灌注相关参数的早期变化可能是由于 CKD-516 诱导的肿瘤血管系统快速塌陷，这可能导致血流速度降低（D*），体积 ( f ) 和流量相关 ( fD* ) 参数。Lavisse 等人表明，在 VDA 治疗后 24 小时，MVD 会随着时间的推移而降低，这将导致f和fD*降低。就扩散相关参数而言，ADC 和D的相对降低与基线相比，VDA 治疗后 4 小时可以通过急性缺血中的细胞肿胀和相应的细胞外空间体积减少来解释，这会降低水的扩散性。与我们相似，Thoeny 等人证明D在 1 小时和 6 小时的随访中下降，并在 2 天显着增加，对应于大鼠肿瘤模型中 VDA 治疗后坏死肿瘤分数的增加。考虑到 NF 和扩散相关参数（包括 ADC 和D）之间的显着相关性，我们的结果显示 24 小时 ADC 和D的增加也可以通过肿瘤内坏死的增加来解释，在 7 天。实验研究表明，VDA 会产生特征性的中央坏死；然而，外周活肿瘤通常会存活并重新生长，这与我们研究中 3 天和 7 天的 ADC 和D低于 24 小时的情况一致。

这项研究有几个局限性。首先，我们在 7 天的随访中仅评估了 ADC 和 IVIM 参数与组织学特征的相关性。因此，我们无法评估可能解释 ADC 和 IVIM 参数早期变化的早期组织学变化。其次，为了测量 ADC 和 IVIM 参数，我们在每个时间点的肿瘤的一张轴向 MR 图像上选择了一个 ROI。然而，考虑到肿瘤的三维结构，横截面图像的测量可能比体积测量更能代表整个肿瘤。此外，使用包括整个肿瘤的一个 ROI 进行测量可能无法充分揭示连续随访中的逐像素变化。第三，在分析 ADC 和 IVIM 衍生参数的变化与肿瘤大小变化之间的相关性时，由于我们试图评估 IVIM DW 成像参数是否可以作为肿瘤反应的早期潜在预测因子，以及何时应该是成像随访的最佳时间点，而不是评估 IVIM DW 成像参数与肿瘤反应之间的一般相关性，我们使用了 ADC和IVIM导出的参数分别在每个时间点，这可能无法反映不同时间点的聚类数据之间的潜在相关性。最后，我们没有将 IVIM DW 成像在监测治疗效果方面的有效性与其他成像方式（如动态对比增强 MR 成像、灌注 CT 和对比增强超声）进行比较。第四，本研究评估了单独使用 CKD-516 的治疗效果，而不是与其他抗癌治疗联合使用。因此需要与 VDA 和其他治疗选择（例如抗血管生成药物、细胞毒性药物或放射治疗）联合治疗。

总之，CKD-516（一种新的 VDA）诱导的治疗效果可以通过 ADC 和 IVIM 衍生参数进行有效评估，并且f和fD*有可能允许早期预测肿瘤对 VDA 治疗的反应。

知识进步

• ■ 用血管破坏剂 (VDA) CKD-516 治疗后，灌注相关体素内不相干运动 (IVIM) 扩散加权 (DW) MR 成像参数，包括伪扩散系数(D*)、灌注分数(f)和兔 VX2 肝肿瘤的血流相关参数(fD*)在 4 小时随访时显着降低，而真实扩散系数(D)在 24 小时随访时显着增加 ( P < .005)。
• ■ VDA 给药后 4 小时肿瘤中f和fD*的相对变化与兔 VX2 肝肿瘤模型中 7 天内肿瘤大小的相对变化相关（分别为 ρ = 0.53 和 0.65；两者P < .05），表明f和fD*的间隔变化可以作为 VDA 治疗后肿瘤反应的早期预测指标。
  
  

对患者护理的意义

• ■ IVIM DW 成像衍生参数可用于定量评估治疗效果和预测肝癌患者 VDA 治疗后的肿瘤反应。