发现提出了预防视力丧失常见原因的新方法

UVA Health 科学家发现了导致眼睛有害血管生长的未知因素，这可能导致致盲性黄斑变性和其他常见视力丧失原因的新疗法。

FTO 在巨噬细胞 VEGFA 释放和脉络膜新生血管中的作用。a量化Vegfa、m6A 甲基转移酶 ( Mettl3、Mettl4 )、去甲基化酶 ( Fto ) mRNA 水平在集合眼组织 ( n  = 3) 的控制、幼稚（无激光治疗）小鼠 (Ctrl) 或激光损伤后的小鼠（脉络膜新生血管， CNV，激光损伤后第 3 天）。b、c激光损伤后 3 天，FTO 在平装 RPE 脉络膜组织 ( b ) 和眼睛冷冻切片 ( c ) 中的免疫荧光染色。F4/80 免疫染色表明激光损伤后巨噬细胞浸润。, _ _激光损伤后 3 天（n  = 2 只眼睛）从小鼠眼睛分离的 RPE 脉络膜组织中 FTO 和 F4/80 蛋白水平的免疫印迹和定量。f激光损伤后 7 天，在用 FTO 抑制剂 (FTOi) 或载体处理的小鼠的 RPE 脉络膜组织中，使用异凝集素 B4（绿色）和巨噬细胞 F4/80（红色）对新血管形成进行免疫荧光染色。g，h CNV 和 F4/80 体积的量化，基于异凝集素 B4 和 F4/80 染色，在用 FTO 抑制剂 (FTOi) 或载体处理的小鼠的 RPE 脉络膜组织中，激光损伤后 7 天（n = 24 个激光 点Ctrl，n = 25 个点用于 FTOi）。我在激光损伤后 3 天（n  = 5 只眼睛），对用 FTO 抑制剂 (FTOi) 或载体处理的小鼠的 RPE/脉络膜组织中的 VEGFA 水平进行量化。j通过使用 MeRIP-qPCR ( n  = 2)对用 FTO 抑制剂 (FTOi) 或载体处理 24 小时的小鼠 BMDM 中的甲基化Vegfa mRNA 水平进行定量。k测定用 FTO 抑制剂 (FTOi) 或载体预处理，然后用放线菌素 D 抑制 (10 µg/ml) 预处理的 BMDM 中的Vegfa mRNA 稳定性。在指定的时间点通过 RT-qPCR 测量 mRNA 丰度和Vegfa mRNA 半衰期 ( t 1/2）通过将数据拟合到非线性单相衰减模型（平均值±SEM，n  = 3）来确定。l FTO调节AMD中VEGFA释放和脉络膜新生血管示意图。视网膜色素上皮细胞 RPE、BM 布鲁赫膜、Mφ 巨噬细胞。数据显示为平均值±SEM，* p  < 0.05；** p  < 0.01；*** p  < 0.001；**** p  < 0.0001；ns不重要。具有 Sidak 多重比较的双向方差分析 ( a , c )；使用 Dunnett 多重比较 ( g )的单向方差分析 (ANOVA) ；未配对的双尾t检验 ( e ,j，g，k）。

UVA 的 Jayakrishna Ambati 医学博士和 Shao-bin Wang 博士及其同事确定了一个新靶点，可以防止与眼部疾病相关的异常血管缠结的形成，例如新生血管性年龄相关性黄斑变性、增生性糖尿病视网膜病变和缺血性视网膜静脉阻塞。

“我们的研究开辟了通过针对表观遗传机制来减轻眼部疾病中异常血管生长的可能性， ”安巴蒂说，他是弗吉尼亚大学高级视觉科学中心的创始主任，也是弗吉尼亚大学医学院的成员。眼科。

“通过局部靶向表观遗传调节因子，我们对眼部免疫细胞如何导致视网膜下血管生长失去控制有了更深入的了解。这种方法还为开发更有效、成本更低的药物提供了新方向。有效和可及的干预措施，从而避免耐药性等问题，这是临床治疗中使用的传统抗 VEGF 疗法日益受到关注的问题。”

了解视力丧失

科学家们已经知道，眼睛中异常的血管过度生长是由过量的称为“血管内皮生长因子-A”或 VEGF的物质引起的，它在血管形成中起着重要作用。现在有针对 VEGF 的治疗方法可以防止血管过度生长，而且它们通常在一开始就提供了显着的好处。不幸的是，这些好处会随着时间的推移而消失。这使得医生需要更好的治疗来帮助保护患者的视力。

Ambati 和 Wang 的新研究确定了一种决定 VEGF 水平的关键蛋白质。在实验室小鼠中阻断这种蛋白质会显着降低它们的 VEGF 水平，而且是有针对性的，没有不良副作用。例如，科学家们指出，他们没有观察到对视网膜的毒性影响，视网膜是眼睛的感光部分，血管过度生长是发生的地方。

“这种脂肪量和肥胖相关 (FTO) 蛋白先前被证明与人类肥胖相关。出乎意料的是，我们发现它还通过表观遗传机制在调节眼部新生血管形成中发挥重要作用，”Ambati 说。“这一激动人心的发现终于回答了一个长期存在的问题，即巨噬细胞等眼部免疫细胞如何导致视网膜下血管异常生长。这个问题在 20 年前由我们的团队首次研究，我们很高兴发现了回答。”

除了为开发视力丧失的新疗法确定一个有前途的目标外，这一发现还揭示了导致数百万人失明的血管过度生长的基本机制。仅神经血管性年龄相关性黄斑变性就影响了全世界 2 亿多人。虽然在将新发现转化为治疗方法之前还需要进行更多的研究和测试，但 UVA 的科学家们对这一发现的潜力感到兴奋。

“目前治疗眼部新生血管疾病的策略主要集中在调节 VEGF 的蛋白质水平，并不完美。因此，必须确定更多靶向候选药物以开发替代疗法，”Wang 说。“我们希望我们的研究将为新疗法的开发铺平道路，最终减轻新血管相关疾病的负担。”