机器学习程序揭示了导致阿尔茨海默病进展中性别特异性差异的基因 ...

阿尔茨海默病 (AD) 是一种复杂的神经退行性疾病，具有遗传和环境起源。女性比男性经历更快的认知衰退和脑萎缩，而男性的死亡率更高。贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的 Jan 和 Dan Duncan 神经学研究所 (Duncan NRI) 的研究人员使用他们开发的一种称为“进化动作机器学习 (EAML)”的新机器学习方法，发现了性别特异性基因和有助于这种情况的发展和进展的分子途径。

前 98 个 EAML 基因与 GWAS 基因相关，在 AD 患者中失调，能够分离 AD 和健康对照样本。

“我们开发了一种独特的机器学习软件，该软件使用称为进化作用 (EA) 评分的高级计算预测指标作为特征，以识别分别影响男性和女性 AD 风险的遗传因素，”医学博士 Olivier Lichtarge 博士说。贝勒医学院生物化学与分子生物学教授博士说。“这种方法让我们能够有效地利用大量的进化数据，因此我们现在可以更准确地探测更小的群体，并识别与AD 性别特异性差异有关的基因。”

EAML 是一种集成计算方法，包括九种机器学习算法，用于分析非同义编码变体的功能影响，定义为影响所得蛋白质结构和功能的 DNA 突变，并使用进化估计它们对生物过程的有害影响动作 (EA) 分数。

Lichtarge 和团队使用 EAML 分析了 2,729 名 AD 患者和 2,441 名对照受试者的编码变异，以确定与 AD 相关的 98 个基因。其中包括几个已知在 AD 生物学中起主要作用的基因，这些基因支持将机器学习方法与 EA 中体现的系统发育进化信息相结合的一般价值，以识别与复杂疾病（如 AD）相关的基因和途径。他们还表明，这些基因建立了功能联系，并发现它们在 AD 大脑中异常表达。具体途径涉及神经炎症、小胶质细胞和星形胶质细胞生物学的介导途径，与它们在 AD 病理生理学中的潜在参与一致。

接下来，他们与 Ismael Al-Ramahi 博士、Juan Botas 博士以及他们在阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心以及 Duncan NRI 的团队合作，使用两种 AD 果蝇模型测试 98 个 EAML 候选基因的同系物。为此，他们使用了机器人辅助的最先进的行为测试平台，该平台允许在体内进行高通量筛选。他们发现 36 个基因调节 tau 诱导的变性，29 个基因调节 Aβ42 诱导的神经变性。其中包括 9 个能够改善由 Tau 和 Aβ42 引起的神经变性的基因，这两种蛋白质已知会在 AD 患者体内积累。这有力地验证了已识别候选者在体内介导神经变性中的功能参与并强调了通过靶向这些基因可以获得的潜在治疗途径。

由于本研究的目的是了解 AD 在男性和女性中的表现和进展方式不同，因此他们接下来分别对该队列中的男性和女性应用 EAML 分析。他们在男性中发现了 157 个 AD 相关基因，在女性中发现了 127 个。在这项性别分离研究中发现的基因与已知的 AD GWAS 基因的联系比在联合性别研究中发现的基因更密切。这些发现表明，性别分离分析提高了识别 AD 相关基因的敏感性，并提高了风险预测能力。

此外，他们发现某些生物学途径可能对一种性别的 AD 发展产生比另一种性别更显着的影响。例如，女性特定的 EAML 候选人被发现参与了与细胞周期控制和 DNA 质量控制相关的模块。“我们很高兴发现一组对女性具有神经保护作用且与 BRCA1 相关的基因，BRCA1 是一种以与乳腺癌相关而闻名的基因。这些发现表明 AD 和乳腺癌之间存在潜在的生物学联系，这两种疾病更常见女性多于男性。” Ismael Al-Ramahi 博士说。这些发现可能对制定治疗策略和设计 AD 的性别分层临床试验具有重要意义。

此外，EAML 保留了其具有一致且稳健目标的预测能力，即使在团队使用较小的样本量对其进行测试时也是如此。即使只有 700 个样本，EAML 也可以恢复整个数据集中超过 50% 的候选，这明显优于目前使用的预测算法。作者认为，这种显着改进的能力将使研究人员能够使用更小的数据集来得出准确可靠的预测，从而为将性别特异性分析纳入疾病基因关联研究铺平道路，这些研究可能无法使用已知方法产生可靠的结果。

“我们在使用 EAML 寻找 AD 新靶标方面的成功不仅为影响这种疾病的遗传因素提供了一个全新的视角，而且还强调了在研究疾病基因关联时系统地应用性别特异性分析的重要性，”Juan Botas 博士说，贝勒大学分子与人类遗传学系教授补充说。“这种创新方法有可能彻底改变我们对 AD 等复杂疾病的理解，并推动针对每个人的基因构成量身定制的个性化治疗的发展。”