生物化学创新主席探索了细胞如何耐受 DNA 损伤和基因组不稳定性——他们得出的结论将重新研究 DNA 复制,将其作为癌症和疾病治疗的目标。 CMG本地化分析。(AB) MCM2-AID2 细胞用 5-ph-IAA 和 p97 抑制剂 NMS-873 在 A) 和 CB-5083 在 B) 处理 2 小时,以显示 p97 抑制阻断 CMG 分解。MCM7 通过在洗涤剂预提取细胞中进行免疫染色成像。呈现了代表性实验的代表性图像和定量。使用 Kruskal-Wallis 检验计算 P 值。(C) 根据 MCM 复合物在逆转过程中的位置,预测用 EdU 和 MCM7 标记的新生 DNA 之间的 PLA 测定。(D) 9 RAD51 链交换活动如何在 CMG 复合物后面产生一个平行关节的模型,该关节可能是叉逆转酶的底物。 随着身体的生长和更新,细胞不断分裂。在一个细胞分裂之前,它会复制它的 DNA,这样两个产生的细胞都有自己的完整基因组。沿着 DNA 双链的区域,螺旋被解开以复制基因序列,称为复制叉。 有时,DNA 复制会因损伤而减慢或停滞。当致癌基因——一种可以将细胞转化为肿瘤细胞的基因——被激活时,复制也会受到挑战。对 DNA 复制压力的常见反应称为“复制叉逆转”。 “叉子逆转被认为是叉子的向后运动,其中亲本 DNA 链重新连接,并形成新的子链双链体,”Cortez 说。“尽管进行了多年的研究,这种类型的 DNA 体操是如何发生的还不清楚。” 这项由博士后研究员刘文鹏领导的研究发现了一种机制,可以让细胞在耐受复制压力的同时完成健康的 DNA 逆转。该机制依赖于蛋白质 RAD51,回答了该领域长期存在的问题,并彻底改变了分叉逆转模型。 这个新模型表明,逆转的 DNA“叉”甚至不是解开双链 DNA 的酶产生的复制叉。“我们的结论解释了细胞如何在每个细胞分裂周期中复制它们的 DNA 而不会产生导致癌症等疾病的错误,”Cortez 说。 了解细胞如何复制基因组和应对 DNA 损伤对于了解生命至关重要,因为 DNA 复制是一个持续不断的过程。在人类中,因压力而受损的 DNA 复制会导致基因表达不准确,从而导致导致癌症、退行性疾病和衰老影响的缺陷。 对 DNA 复制的工作原理有一个基本的了解是修复最终导致疾病的异常的第一步。这是继续开发更好的疾病疗法的有针对性的研究途径。 该数据回答了该领域两个长期存在的问题,但也提出了几个新问题,科尔特斯说,他也是范德比尔特-英格拉姆癌症中心基础科学研究的副主任。他的实验室和合作者现在将致力于了解叉逆转如何防止突变以及如何对其进行调节以防止对基因组稳定性产生潜在的有害后果。 |
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