研究揭示急性髓性白血病的表观遗传脆弱性

急性髓性白血病 (AML) 是一种侵袭性血癌，会导致白细胞不受控制地积聚。由于这种疾病的不良后果，全球的研究人员一直在寻找治疗 AML 的新方法，同时保持正常的血液发育。

贝勒医学院和合作机构的研究人员报告了这种癌症的一个新弱点，可以用一类实验药物作为目标。这些药物靶向一种称为 SWI/SNF 的蛋白质复合物，许多细胞使用它来使 DNA 更加开放和易于获取。DNA 可及性通过控制所谓的细胞表观遗传状态 严重影响基因表达。

作者表明，抑制 SWI/SNF 的药物在 AML 细胞系、动物模型和人类 AML 样本中诱导了深刻的治疗反应。在动物身上，这种策略导致癌症在几天内迅速消退。当作者将他们针对 AML 细胞的发现与正常血细胞进行比较时，他们发现靶向 SWI/SNF 的药物会引起血液发育的特定变化。然而，这些副作用是可控的，并在药物治疗后迅速逆转。结果支持进一步调查将这种方法用于 AML。

“我们的项目旨在更好地了解 AML 中可用于治疗该疾病的弱点，”通讯作者、分子和细胞生物学助理教授、Dan L Duncan 综合癌症中心成员 H. Courtney Hodges 博士说。在贝勒。

在研究过程中，科学家们还发现了与 SWI/SNF 相关的重要机制。“我们发现 AML 细胞劫持了一个基因调控程序，该程序涉及 SWI/SNF 和另一种名为 PU.1 的蛋白质。该程序通常用于制造健康的白细胞，”霍奇斯实验室的研究生、第一作者考特尼·钱伯斯说。 .

“把每个细胞的 DNA 想象成一个巨大的迷宫，里面有许多门，后面是包含如何制造蛋白质的指令的基因，”霍奇斯解释说。“这些门中的大多数不会导致血细胞感兴趣的基因，因此这些细胞需要一种方法来知道哪些门导致他们需要的特定基因。这就是 PU.1 发挥作用的地方。”

“我们发现 PU.1 标记了通向某些血细胞感兴趣基因的门，”Chambers 说。“就 AML 细胞而言，这些标志标记了促进 AML 生长的基因，称为致癌基因。PU.1 标记了门但无法打开它们，因此出现了 SWI/SNF。”

SWI/SNF 是一种介导 DNA 访问的蛋白质复合物。在 PU.1 标记感兴趣的位点后，SWI/SNF 介入并打开那扇门，允许表达维持 AML 的致癌基因。研究小组发现，一些 AML 样本比正常血细胞更依赖于这种机制。

重要的是，研究人员还发现，阻断 SWI/SNF 打开 AML 基因激活之门的能力的药物会通过干扰这些致癌基因的表达来阻止肿瘤生长。

“看到 SWI/SNF 抑制剂在动物模型中治疗 AML 的效果非常令人兴奋，”Chambers 说。“效果比我们预期的要深远得多。”

“AML 通常很难治疗。我们看到对 SWI/SNF 抑制剂的快速肿瘤消退鼓励我们继续研究 AML 和其他癌症的类似脆弱性，”Hodges 说。