自闭症基因如何导致不育

加利福尼亚大学河滨分校的一项研究确定了由基因突变引起的生殖障碍的生物学基础。这种基因突变还会导致脆性 X 综合征，这是智力障碍和自闭症的主要遗传原因。

卵巢组织学显示年轻的 Fmr1 KO 小鼠有更多的黄体。Fmr1 KO 雌性（FMR1，白色条代表组平均值 +/- 标准误差，而每个黑色方块代表一只动物）与野生型对照（WT，灰色条代表平均值 +/- 标准误差，每个空心圆代表一只动物）进行比较. (A) 在 3 周龄时对原始卵泡进行计数。每个点代表一只小鼠，平均 4 个独立的 1x10 -8 m 2每只小鼠的卵巢皮质区域。(B, C) 在 6 周龄 (B) 和 9 周龄 (C) 时对每个卵巢的黄体进行计数。(D) 3 周龄小鼠卵巢的代表性图像，用于观察原始卵泡 (630x)。(E) 6 周龄卵巢的代表性图像，用于观察黄体 (40x) 的数量。用 * (p < 0.05) 表示的统计显着性由 t 检验确定，然后是 Tukey 的事后检验。

研究人员发现，脆性 X 信使核糖核蛋白 1 基因 (FMR1) 的突变会导致卵巢早衰 (POF)，这是由于调节大脑和卵巢生殖的神经元发生变化。由于 POF 的风险增加 25 倍，该突变与早期不育有关，但原因尚不清楚。

POF 是最严重的卵巢早衰形式，影响约 10% 的女性，其特征是卵巢卵泡提前耗尽和更年期提前。随着女性推迟生育，不孕的几率增加，包括由于 FMR1 突变。

“在过去的两三年里，美国和欧洲初为人母的年龄中位数稳步上升，”领导该研究小组的 UCR 医学院生物医学科学教授 Djurdjica Coss 说。

“此外，过早绝经不仅会导致早期不孕，还会增加患心血管疾病和骨质疏松症的风险。因此，了解这些生殖障碍背后的原因并最终找到治疗方法非常重要。此类研究还可以帮助更好地为面临风险的女性提供建议什么时候生孩子以及如何监测他们的健康结果。”

根据疾病控制和预防中心的数据，美国有 19% 的异性恋夫妇患有不孕症，需要辅助生殖技术，这对许多夫妇来说可能过于昂贵。

Coss 解释说，之前关于 FMR1 介导的生殖障碍的研究完全从内分泌的角度分析了它们，这意味着他们研究了激素水平的变化以及内分泌细胞如何在产生它们的卵巢中发挥作用。

“我们采取了不同的方法，”科斯说。“由于 FMR1 基因在神经元中非常丰富，我们假设调节繁殖的神经元受到 FMR1 突变的影响，这反过来会导致激素水平升高。事实上，我们发现下丘脑中调节繁殖的神经元受到更高的刺激因为卵巢中有更多的神经元有助于卵巢激素的合成。”

为了进行这项研究，Coss 和她的团队使用缺乏 FMR1 基因的转基因小鼠来模拟具有该基因突变的人的情况。他们首先确定这种小鼠模型模仿了在具有 FMR1 突变的女性身上观察到的情况。然后，他们比较了这些小鼠与正常小鼠的卵巢和大脑中的生殖调节神经元。

他们发现这些神经元功能的变化导致年轻的转基因雌性小鼠更快地分泌激素，这些小鼠后来提前停止了繁殖。接下来，他们从这些小鼠身上取出卵巢，以确定 FMR1 突变对大脑神经元的影响。

“这使我们能够确定大脑中的这些神经元，称为促性腺激素释放激素神经元，显示出影响它们功能的连接性变化，”Coss 说。“突触数量的增加使它们变得更快，并产生更多的激素分泌脉冲。”

她的团队还确定，“支配”卵巢的神经元——为卵巢提供神经——在转基因小鼠中比在正常小鼠中更为丰富。

“我们认为我们看到的卵巢激素水平的增加是由于卵巢神经支配的增加，而不是产生激素的细胞的增加，”Coss 说。“内分泌观点支持后者。”

接下来，Coss 和她的团队计划研究是否可以通过部分抑制卵巢 神经元来减轻 FMR1 突变的影响。

“我们预计这可能会使卵巢激素水平正常化，从而可能允许正常的生殖寿命，”Coss 说。