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研究人员调查蛋白质 BVES 及其在肌营养不良症中的重要作用

2023-4-6 08:55| 发布者: admin| 查看: 27| 评论: 0

摘要: 印第安纳大学医学院研究人员的一项研究为一种罕见的肌营养不良症的发展和治疗提供了新的思路。BVES 中断会损害小鼠的体重增加和肌肉功能。所有动物实验均在具有 C57BL/6N 遗传背景的 WT 和 BVES-KO 雄性小鼠中进行。 ...

印第安纳大学医学院研究人员的一项研究为一种罕见的肌营养不良症的发展和治疗提供了新的思路。

BVES 中断会损害小鼠的体重增加和肌肉功能。所有动物实验均在具有 C57BL/6N 遗传背景的 WT 和 BVES-KO 雄性小鼠中进行。a 用针对 BVES 和 DAPI 的抗体染色的 WT 和 BVES-KO 小鼠(4 个月大)的 GA 肌肉的免疫荧光图像。比例尺:100 µm。(每个基因型 n = 4)。b 4 个月大时 WT 和 BVES-KO 雄性同窝仔的代表性图像。c,雄性 BVES-KO 和年龄/性别匹配的 2 至 5 个月大的 WT 小鼠的体重增加。双尾配对学生 t 检验。d WT 和 BVES-KO 雄性小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲线。e BVES-KO 和年龄匹配的 WT 雄性小鼠(4 个月大)的自愿车轮运行。F,g 通过跑步机跑步进行的耐力测试显示 BVES-KO(n = 5)和 WT(n = 5)雄性小鼠(4 个月大)的跑步距离 (f) 和力竭时间 (g)。双尾未配对学生 t 检验。h 用于测试 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠(6 个月大)在跑步机上肌肉损伤恢复能力的辍学人数。双尾配对学生 t 检验。i 以年龄依赖性方式测量 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠后室肌肉的强直扭矩(2 个月大:WT(n = 11),BVES-KO(n = 9);4 个月大:WT (n = 9),BVES-KO(n = 9);6 个月大:WT(n = 9),BVES-KO(n = 8))。ns 表示无显着差异。带有 Tukey 多重比较检验的双向 ANONA。数据是平均值±SEM。源数据作为源数据文件提供。信用:双尾未配对学生 t 检验。h 测试 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠(6 个月大)在跑步机上肌肉损伤恢复能力的辍学人数。双尾配对学生 t 检验。i 以年龄依赖性方式测量 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠后室肌肉的强直扭矩(2 月龄:WT(n = 11),BVES-KO(n = 9);4 月龄:WT (n = 9),BVES-KO(n = 9);6 个月大:WT(n = 9),BVES-KO(n = 8))。ns 表示无显着差异。带有 Tukey 多重比较检验的双向 ANONA。数据是平均值±SEM。源数据作为源数据文件提供。信用:双尾未配对学生 t 检验。h 用于测试 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠(6 个月大)在跑步机上肌肉损伤恢复能力的辍学人数。双尾配对学生 t 检验。i 以年龄依赖性方式测量 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠后室肌肉的强直扭矩(2 个月大:WT(n = 11),BVES-KO(n = 9);4 个月大:WT (n = 9),BVES-KO(n = 9);6 个月大:WT(n = 9),BVES-KO(n = 8))。ns 表示无显着差异。带有 Tukey 多重比较检验的双向 ANONA。数据是平均值±SEM。源数据作为源数据文件提供。信用:i 以年龄依赖性方式测量 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠后室肌肉的强直扭矩(2 月龄:WT(n = 11),BVES-KO(n = 9);4 月龄:WT (n = 9),BVES-KO(n = 9);6 个月大:WT(n = 9),BVES-KO(n = 8))。ns 表示无显着差异。带有 Tukey 多重比较检验的双向 ANONA。数据是平均值±SEM。源数据作为源数据文件提供。信用:i 以年龄依赖性方式测量 BVES-KO 和 WT 雄性小鼠后室肌肉的强直扭矩(2 个月大:WT(n = 11),BVES-KO(n = 9);4 个月大:WT (n = 9),BVES-KO(n = 9);6 个月大:WT(n = 9),BVES-KO(n = 8))。ns 表示无显着差异。带有 Tukey 多重比较检验的双向 ANONA。数据是平均值±SEM。

肌营养不良症是一组由基因突变引起的肌肉疾病。有几个主要变种,包括肢带型肌营养不良症。根据疾病控制中心的数据,每 10 万人中约有 2 人受到各种亚型肢带型肌营养不良症的影响,这种疾病可以在任何年龄发展。

“作为一种相对较新的肌营养不良症,人们对 25 型肢带型肌营养不良症的发展知之甚少,患者也没有可用的治疗方法,”Herman 儿科学教授 Renzhi Han 博士说。 B Wells 儿科研究中心和该文章的高级作者。“我们研究的主要目标是了解由BVES基因突变引起的肌营养不良症的分子发病机制,并开发针对这种疾病的治疗方法。”

该研究调查了血管心外膜物质 (BVES) 蛋白在肌营养不良和萎缩发展中的作用。研究人员发现,该研究的模型设计为缺乏 BVES,表现出与人类观察到的症状相似的症状。进一步研究表明,BVES 与一种名为 ADCY9 的酶相互作用,抑制其合成环 AMP 的活性,环 AMP 是许多生物过程中的重要信号分子。

该研究还发现,缺乏 BVES 会导致过度活跃的泛素蛋白酶体降解。重要的是,硼替佐米是美国食品和药物管理局批准用于治疗某些癌症的泛素蛋白酶体降解的特异性抑制剂,可显着改善 BVES 敲除骨骼肌的病理。总的来说,这些发现表明 BVES 可能在维持肌肉健康方面发挥关键作用,抑制蛋白酶体降解的药物治疗可能有效缓解 BVES 缺陷型肌营养不良症。

“了解肌肉萎缩症的根本原因让我们更接近于为患者找到治疗方法,”该研究的合著者、博士后研究员李海文博士说。“我们的研究为 BVES 突变患者的治疗选择提供了新的思路,它将导致更多的重要研究来帮助其他疾病。”

除了肌肉萎缩症,BVES 突变还与心律失常和癌症有关。展望未来,研究人员计划调查基因突变在其他健康问题中的作用。他们之前进行了一项临床前研究,证明腺相关病毒 BVES 可以改善患有 25 型肢带型肌营养不良症的小鼠模型的肌肉病理学和功能。


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