减缓侵袭性白血病的新方法

哈佛大学和斯隆凯特琳癌症中心的科学家团队开发出化合物，可以靶向和降解与急性髓性白血病 (AML) 相关的蛋白质，并在实验室测试中将患有癌症的小鼠的预期寿命延长了近一倍。

由于这些蛋白质的降解会阻止细胞生长并延缓白血病的进展，因此他们的多靶点蛋白质降解方法有望用于治疗分子的产生和递送，以抑制更多类型的癌症。

“开发新分子来降解不同类型癌症的新靶点是制药业和学术界正在进行的一个巨大研究领域，”该论文的资深作者之一、化学生物学副教授 Christina Woo 说。“通过改变退化的目标，我们获得了治疗新癌症的能力。”

在发表的论文中，研究人员详细介绍了他们如何开发降解分子 DEG-35 和 DEG-77，它们可以识别和分解导致癌症的蛋白质。作者试图降解两种蛋白质 IKZF2 和 CK1α，这两种蛋白质一直难以选择性靶向，更不用说同时降解了。通过测试特定的化学特征来改变分子的降解范围，该团队能够成功地调出一种蛋白质并调入另一种蛋白质以制造出有效的降解剂。

研究助理 David Miyamoto（左起）和 Nicole Curnutt 与副教授 Christina Woo 合作，创建了有助于开发癌症治疗方法的蛋白质降解策略。

与癌症相关的蛋白质和可以降解它们的分子具有重要的治疗潜力。通过 cereblon（一种由 CRBN 基因编码的蛋白质）降解靶标的分子被广泛用于治疗多发性骨髓瘤。然而，在处理像 AML 这样的侵袭性癌症时，现有的蛋白质降解策略受到了限制。

研究小组定制了一类分子，它们像“分子胶”一样起作用，将蛋白质-蛋白质相互作用密封在一起，以促进其中一个目标的降解。在这样做的过程中，这些化合物为靶向曾被认为无法获得的促癌蛋白创造了一个新的空间。

凭借在靶向蛋白质降解和此类分子方面的专业知识，Woo 的实验室生成了一系列化合物，并在将最好的化合物送到 Kharas 实验室之前在组织培养中对其进行了测试。在这样做的过程中，他们开发了有前途的分子，成功地揭示了蛋白质结合表面相互作用的分子细节。

对骨髓性白血病进行了广泛研究的 Kharas 实验室测试了细胞中的分子，然后通过将化合物注射到患有癌症的小鼠体内进行了体内研究。在小鼠中注射一次 DEG-77 会导致骨髓中 IKZF2 和 CK1α 以及脾脏中白血病细胞的降解。24 小时后，小鼠血液、骨髓和脾脏中的白血病细胞凋亡和骨髓分化增加，从而降低了它们的集落形成能力。与没有总体重减轻的 35 天相比，DEG-77 处理的小鼠的存活时间显着延长了 66 天。

展望未来，Woo 和 Kharas 乐观地认为，他们的化合物和蛋白质降解策略将有助于开发治疗更多癌症的药物。

Kharas 说：“在未来，我们希望从一种工具化合物（一种概念证明）转变为一种可以在人体中进行测试的口服化合物。” “这确实是实验室中最令人兴奋的方法之一，因为它最有可能被用于患者。”

“我们已经在研究如何将相同的靶点用于其他癌症，”Woo 说。“我们的小组开始与其他合作者一起研究卵巢癌。”