通过靶向细胞机制的组合来对抗肿瘤细胞的有前途的策略

在通过靶向治疗攻击肿瘤后，癌症可能会蹒跚而行，但通常会卷土重来——通常更难被击败。萨斯喀彻温大学 (USask) 领导的研究揭示了一种有前途的策略，可以通过选择正确的细胞机制组合来攻击肿瘤细胞并进行击倒。

人类肿瘤中的 EPHA2、c-MET 和 EGFR 水平。(A) RNA-Seq 期望最大化 (RSEM) 使用从癌症基因组图谱 (TCGA) 下载的数据确定乳腺癌管腔 B 亚型中 EGFR、c-MET 和 EPHA2 的 log2 标度标准化表达水平。管腔 B 型乳腺癌亚型是根据 PAM50 特征在 TCGA 中鉴定出来的。(B) 从 TCGA 下载的患者样本中 EGFR、c-MET 和 EPHA2 的 log2 标度中的 RSEM 标准化表达水平。使用 Wilcoxon 秩和检验计算 MET 和 EPHA2 之间的统计显着性，*P < 0.05 **P < 0.005。

今天发表的研究结果概述了一种多方面的方法，以确定肿瘤中哪些分子机制相互补偿。

“仅针对一种细胞机制的癌症疗法往往会留下耐药癌细胞群，从而导致癌症复发并最终导致患者死亡，”USask 医学院教授 Andrew Freywald 博士（博士）说，和该研究的高级合著者。“我们的策略使我们能够选择最有效的目标组合 [以开发] 新的有效癌症治疗方法。”

该策略涉及结合两种方法。首先，研究人员在小鼠模型中治疗肿瘤，仅攻击一种细胞机制。一些细胞存活下来。对于剩余的无法杀死的细胞，研究人员使基因组中的每个基因失活，以发现导致这些细胞持续存在的机制。其次，研究人员检查了肿瘤细胞中的所有蛋白质，寻找与初始靶标相互作用的每一种蛋白质。

然后，研究人员利用这些遗传和蛋白质信息集来寻找出现在两个列表中的肿瘤细胞机制，并对最有可能参与癌细胞存活的机制组合进行排序。

“根据现有研究结果，其他研究人员已经尝试了多种 [细胞机制] 组合，”Freywald 说。“这种[方法]的问题是治疗效果并不总是最佳的。”

“[我们的方法] 完全没有偏见——不基于任何预测，”Freywald 说。“它基于两种完全独立的、广泛的观察癌细胞的方法。”

研究团队还比较了他们使用癌症基因组图谱确定的最有希望的目标组合——这是一个涵盖 20,000 个样本和 33 种癌症的综合患者数据集。在 33 种检查的癌症类型中，发现其中最好的靶点——EGFR 和 EPHA2 酪氨酸激酶受体——与 28 种呈正相关。

为了证实他们的结果，研究人员与总部位于马萨诸塞州的生物技术公司 Biomirex Inc. 合作开发了一种新药——一种同时针对两种受体的双特异性抗体。然后，研究人员使用这种新化合物来治疗人类癌症小鼠模型中的肿瘤，现在有效地抑制了肿瘤，而以前针对单个受体的靶向治疗失败了。

“与我们的策略预测一致，这种抗体在乳腺癌和胰腺癌的临床前模型中产生了强大的治疗效果，”萨斯喀彻温省癌症机构高级科学家 Franco Vizeacoumar 博士（博士）说。 USask 医学院，以及该论文的高级合著者。

虽然研究人员专门研究了三阴性乳腺癌和胰腺癌模型，但研究人员表示，他们希望开发的方法适用于大多数癌症类型。

“我们的实验方法明确指出 EGFR 和 EPHA2 受体是多种肿瘤类型共同靶向的首选分子，”Vizeacoumar 说。“但对我们来说，主要成就是这一战略的发展。人们可以将其应用于其他目标，并开发多种非常有效的联合疗法。”

如果成功，研究人员表示，新的双特异性抗体可能会在五年内进入人体临床试验。