新的小鼠研究揭示了大脑如何形成记忆的关键过程

在大脑的海马体区域形成记忆的过程是复杂的。它依赖于神经元、神经递质、受体和酶之间相互作用的精确编排。

左图显示海马神经元细胞核中的 PDE4D5。右图显示肾上腺素受体激活后海马神经元细胞质中的 PDE4D5。

加州大学戴维斯分校医学院的研究人员领导的一项新的小鼠研究发现了一个涉及神经元基因表达的复杂分子过程，该过程似乎在记忆巩固中起着关键作用。

“这是一个令人兴奋的机制。它表明像磷酸二酯酶这样的酶是控制记忆巩固所必需的基因表达的关键，”药理学系教授、该论文的资深作者 Yang K. Xiang 说。

Xiang 的研究重点是了解心脏和大脑中细胞和分子机制的失调或损伤如何导致心力衰竭和阿尔茨海默氏症等疾病。

神经元中的多个步骤似乎对记忆至关重要

这项新研究的重点是中枢肾上腺素能系统。注意力对学习和记忆至关重要，它受大脑中的中枢肾上腺素能系统控制。

为了了解对记忆至关重要的成分，研究人员研究了 2 肾上腺素能受体。这些受体存在于全身不同的细胞类型中。它们也存在于大脑海马区的神经细胞上。

研究人员表明，当 β2 肾上腺素能受体被激活时——通过一系列称为信号通路的分子步骤——它们会刺激神经元的细胞核输出一种酶，即磷酸二酯酶 4D5 (PDE4D5)。

先前的研究已经确定 PDE4D5 具有促进学习和记忆的作用。

缺乏磷酸化导致记忆力差

刺激这种记忆相关基因表达的关键步骤——PDE4D5 的输出——似乎是磷酸基团（称为磷酸化）与受体的连接。这是通过一种称为激酶的酶来完成的。

这种情况下涉及的激酶是 G 蛋白受体激酶。

研究人员使用转基因小鼠来测试 G 蛋白受体激酶对 β2 肾上腺素能受体的磷酸化是否是基因表达所必需的——PDE4D5 酶的输出。

这些小鼠的 β2 肾上腺素能受体上缺少磷酸化位点，这意味着当受体被激活时， 它们的神经元无法遵循正常的信号通路。

研究人员发现，正如预期的那样，这些转基因小鼠表现出与空间和位置相关的记忆力较差。这与在阿尔茨海默氏病的早期阶段被破坏的记忆通路相同。

然而，当他们为记忆受损的小鼠提供一种称为 PDE4 抑制剂的药物（与通常会输出的 PDE4D5 酶相当）时，小鼠学习和保留记忆的能力得到增强。

“基因表达构成了大脑记忆的物质基础，没有基因表达就没有记忆，”向解释道。

阿尔茨海默氏症的 PDE 抑制剂有好坏参半的结果

正在探索使用 PDE 抑制剂治疗阿尔茨海默病。PDE5 抑制剂西地那非（也称为伟哥）的研究结果喜忧参半。美国国立卫生研究院 2021 年的一项研究发现伟哥与降低阿尔茨海默氏病的风险有关，但后来的一项研究发现伟哥与降低阿尔茨海默氏病的风险无关。

“我们需要了解是什么导致了阿尔茨海默氏症等疾病的损害，这样我们才能找到让患者恢复能力或减缓疾病进展的干预措施，”Xiang 说。“这项研究强调了 PDE 抑制剂在挽救阿尔茨海默病患者 记忆方面的潜力。”