阿尔茨海默氏症：新研究支持淀粉样蛋白假说，但建议替代治疗 ...

对人类脑细胞的分析提供了支持“淀粉样蛋白假说”的新证据，该假说认为阿尔茨海默病是由大脑中β-淀粉样蛋白的积累引起的。

CREB3L2-ATF4 在 β-淀粉样蛋白病理学 5xFAD 模型中的上调。PLA 在 10 周龄 5xFAD 或野生型海马体的齿状回中对 CREB3L2-ATF4 二聚体进行体内检测和定量。ML，分子层；IPL，内部多态层；GCL，颗粒细胞层。野生型 (WT)，n = 6；5xFAD，n = 5；毫升，*P = 0.0182；协鑫, P = 0.0574; IPL，*P = 0.0285；未配对的单尾 t 检验。晶须延伸到最小和最大数据值，样本均值用 + 号表示。比例尺，10 微米。

在这项研究中，哥伦比亚大学的研究人员发现，淀粉样蛋白引发了大脑神经元中两种蛋白质之间的结合，这种配对与该疾病中已知发生的大约一半基因变化有关，引发了 tau 蛋白的快速积累，这是一种该疾病中神经变性的主要驱动因素。

“这种蛋白质对似乎对这种疾病非常重要，而且由于它在大脑中似乎没有其他功能，因此它是新疗法的一个很好的靶点，”该研究的资深作者 Ulrich Hengst 博士说，哥伦比亚大学 Vagelos 内科和外科医生学院病理学和细胞生物学副教授（在 Taub 阿尔茨海默病和大脑老化研究所）。

蛋白质对隐藏在以前的研究中

研究人员在寻找蛋白质时发现了这对蛋白质，这些蛋白质会引发阿尔茨海默病期间脑细胞中发生的数百种基因活动变化。“我们的想法是，如果我们能够干扰蛋白质并阻止这些变化，我们就可以预防这种疾病，”Hengst 实验室的副研究员 Cláudio Gouveia Roque 博士说，他是这项研究的负责人。

研究人员没有寻找单独起作用的蛋白质，而是寻找成对的不同蛋白质一起工作。

“我们知道这种类型的蛋白质必然成对起作用，但之前的阿尔茨海默氏症研究并没有寻找特定的配对。因此，我们对阿尔茨海默氏症进展背后的变化的理解是支离破碎和不完整的，”Hengst 说。“正因为如此，我们很可能错过了治疗机会。”

淀粉样蛋白导致蛋白质粘在一起

Hengst 和 Gouveia Roque 以及 Hengst 实验室之前的副研究员 Jimena Baleriola 进行的搜索发现了两种蛋白质——ATF4 和 CREB3L2——它们之间的结合是由淀粉样蛋白触发的，并且与大约 50% 的蛋白质相互作用。阿尔茨海默病期间 脑细胞中发生的基因表达变化。

一旦形成，CREB3L2-ATF4 对就会激活其他蛋白质网络，导致致命的 tau 沉积物在神经元内积聚。这对蛋白质还使清除神经元中旧的和有害蛋白质的细胞机制失效，这是阿尔茨海默氏症的另一个标志。

研究人员发现，尽管 CREB3L2 和 ATF4 也单独存在于健康神经元中，但在存在过量淀粉样蛋白等压力的情况下，它们的结合会大大增加。

“这两种蛋白质就像两个十几岁的男孩，”亨斯特说。“单独来看，它们可能相对无害。但如果你把它们放在一起，而房间里没有负责任的成年人，它们很可能会坏事。”

新的治疗方法

研究结果表明，可以通过干扰 CREB3L2-ATF4 对来治疗阿尔茨海默病。

“通常情况下，控制基因活性的蛋白质是非常差的药物靶标，因为它们控制了太多的基因。但通过靶向这一对，我们或许能够保留这两种蛋白质的功能，同时防止它们结合在一起的不良影响，”Hengst说。

Hengst 和 Gouveia Roque 已经确定了一种药物 dovitinib，它会干扰蛋白质对的作用。Dovitinib 已被 FDA 批准用于治疗肾癌，但尚未经过治疗阿尔茨海默氏症的测试。“尽管如此，该药物对神经元没有毒性并能穿过血脑屏障，因此这预示着未来的药物开发是个好兆头，”Hengst 说。

“我们不是在谈论用这种方法去除淀粉样蛋白，”Gouveia Roque 补充道。“如果我们能够干扰蛋白质对，我们就可以减缓甚至阻止疾病的进展。是的，大脑中仍然会有淀粉样蛋白，但神经元对它的反应会小得多。我们可以假设这样一种药物可以与淀粉样蛋白减少药物联合使用，以获得更大的效果。”