一种基于抗体的药物会引发黄斑变性患者罕见的炎症性眼部问题 ...

两项新研究得出结论，2019 年批准的一种治疗黄斑变性的药物由于与人体免疫系统的相互作用，显然会引起罕见的视网膜副作用。

该药物是一种名为 brolucizumab 的单克隆抗体，由瑞士制药巨头诺华公司开发，用于治疗一种称为湿性年龄相关性黄斑变性或简称 AMD 的眼部疾病。这种疾病是 65 岁及以上人群视力丧失的主要原因。AMD 不仅会导致严重的模糊，其特征还在于视网膜中央的盲点，即眼睛的黄斑。该病症的特征是渗漏到黄斑中的异常血管过度生长。Brolucizumab 是专门针对破坏性过度生长而开发的。

该药物在 70 多个国家/地区获得批准，但虽然在批准前测试中被认为是安全的，但在其推出几个月后出现了报告，指出一小部分接受该药物治疗的患者出现了罕见的视网膜疾病。根据数据显示，这些副作用影响了大约 2.1% 的患者。

两个诺华研究中心的科学家们着手调查以确定出了什么问题。这些探测是在瑞士巴塞尔和马萨诸塞州剑桥的诺华生物医学研究所进行的。

在一项研究中，科学家检查了血清样本，在另一项研究中，他们创建了患者所经历的炎症状况模型。这项在两大洲进行的研究的唯一目的是解开为什么这种药物与某些患者的视网膜副作用有关而大多数接受该药物治疗的患者没有问题的神秘原因。

“2019 年 10 月，诺华公司推出了 brolucizumab，这是一种靶向血管内皮生长因子A的单链可变片段分子，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，”该公司位于巴塞尔 的生物医学研究部门的 Anette C. Karle 写道。

血管内皮生长因子-A (VEGF-A) 是一种具有多种活性的信号蛋白，其中之一是促进异常血管的生长。湿性 AMD 是由位于感光视网膜下方的称为脉络膜的眼层异常血管生长引起的。血管过度生长导致 AMD 视力丧失。

Karle在Science Translational Medicine中写道，服用药物效果不佳的患者会出现明显的眼部疾病。“在 2020 年，报告了罕见的视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞病例，通常发生在治疗开始后的头几个月，这与可能的免疫病理学一致，”其中一项新研究的主要作者 Karle 指出。

视网膜血管炎是一种影响视网膜血管的炎症，视网膜是眼睛后部的感光组织。视网膜血管炎最隐蔽的方面是无痛性视力丧失。另一方面，视网膜血管阻塞是由静脉阻塞导致血液远离视网膜引起的。阻塞会导致黄斑部水肿（液体潴留）。这种被困的液体不仅在视网膜内而且在视网膜下方积聚，导致视力迅速而严重的丧失。

根据 Karle 及其同事的研究，视网膜疾病“与食蟹猴的临床前研究不一致，这些研究表明没有与药物相关的眼内炎症、视网膜血管炎或视网膜闭塞，尽管在一些 动物。” 然而，临床试验中的少数患者在使用 brolucizumab 治疗后出现了这两种炎症。

为了解为什么药物对某些患者无效，Karle 和她的合作者比较了来自特定组的血清样本：非人类灵长类动物、未经治疗的健康志愿者，以及来自临床试验的 28 名在 brolucizumab 治疗后出现视网膜血管炎或视网膜血管阻塞的患者。

血清分析显示，针对 brolucizumab 的免疫反应是这两种副作用的先决条件，因为只有患有视网膜血管炎或视网膜血管阻塞的患者才会对治疗表现出强烈的 T 细胞反应。在用药物治疗后，患者的免疫系统开始攻击他们的视网膜。

在另一项研究中，Jeffrey Kearns 博士及其同事也采用了转化方法来阐明在使用 brolucizumab 治疗后身体如何释放炎症力量。

Kearns 的团队位于马萨诸塞州剑桥和瑞士巴塞尔，他们整合了结构建模、免疫学分析和其他技术来调查视网膜血管炎和视网膜血管闭塞的根本原因。

“这些患者体内抗药抗体的存在导致了最初的假设，即免疫复合物可能是关键介质，”剑桥诺华生物医学研究所研究员、第二项研究的主要作者 Kearns 写道。“虽然抗药抗体和免疫复合物的形成可能是先决条件，但其他因素可能会导致一些患者患有视网膜血管炎或视网膜血管阻塞，而绝大多数患者则不会。”

Kearns 和他的合作者在模拟眼睛状况的系统药理学模型中研究了 brolucizumab 的作用。使用该模型使研究人员能够确定驱动治疗与免疫细胞相互作用的几个因素。

这些因素包括药物上与肠道细菌蛋白共享的线性表位，以及 13 周后 brolucizumab 非天然衍生物的出现。这些表现导致 brolucizumab 和抗药抗体之间形成免疫复合物。

Karle 和 Kearns 以及他们的同事警告说，需要做更多的工作才能得到更明确的答案。两位研究人员都指出，其他未知因素可能在起作用，因为他们的实验受到眼内临床样本缺乏和遗传风险因素缺乏的限制。