细菌毒素可能引发多发性硬化症的发作和复发

根据威尔康奈尔医学院和纽约长老会的一组研究人员领导的一项新研究，一种特定的产生毒素的肠道细菌可能是引发多发性硬化症 (MS) 和持续疾病活动的原因。

该团队正在与康奈尔大学伊萨卡校区以及加州大学圣地亚哥分校的研究人员合作；加州大学戴维斯分校和匹兹堡大学；并与洛克菲勒大学的科学家长期合作。

这项工作确定了MS 患者肠道微生物组中异常高丰度的产气荚膜梭菌。该研究继续表明，在 MS 的临床前模型中，epsilon 毒素会打开大脑的血管，使炎症细胞能够进入中枢神经系统并引起 MS 的脱髓鞘特征。

MS 是一种中枢神经系统致残性疾病，通常在成年早期发病，仅在美国就有近 100 万人受到影响。在病程早期，MS 的特征是神经系统症状的发作性复发和缓解，包括视力丧失、虚弱和失衡。在病程的后期，尽管在治疗方面取得了许多进步，但大约 40% 的患病个体仍倾向于进展 MS。

“MS 有很多谜团，”共同资深作者、威尔康奈尔医学院 Feil 家族脑与心智研究所神经科学教授 Timothy Vartanian 博士说。“尽管基因相似或相同，为什么有些人会得 MS 而其他人不会？是什么解释了复发和缓解的偶发性？中枢神经系统是如何靶向的，为什么髓磷脂是特异性的？产气荚膜梭菌和 epsilon 毒素可以解释许多这些奥秘。”

遗传易感个体发生 MS 需要环境触发因素，而 MS 患者体内大量产生 epsilon 毒素的产气荚膜梭菌表明它可能是罪魁祸首。Clostridium perfringens 产气荚膜梭状芽孢杆菌产 Epsilon 毒素菌株生活在小肠内，仅在细菌处于生长期时才短暂产生 epsilon 毒素，符合 MS 的复发缓解性质。也许最值得注意的是，epsilon 毒素专门针对脑血管和髓磷脂，提供了明确的作用机制。

尽管越来越多的证据表明产气荚膜梭菌的 epsilon 毒素菌株可能是 MS 的相关环境病原体，但现代对 MS 患者肠道微生物组的研究未能检测到这些菌株。在目前的研究中，Vartanian 实验室神经科学研究助理教授 Yinghua Ma 与脑与心智研究所的共同主要作者 David Sannino 和 Jennifer Linden 一起领导工作，表明更敏感的技术很容易检测到这些MS 肠道微生物组中的菌株。

“以前的研究会使用一种方法，你可以看到那里的细菌种类，但你实际上看不到毒素或该物种的一些功能更相关的部分，”共同资深作者克里斯托弗梅森说，教授威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学博士。

Ma 使用高度敏感的 DNA 检测技术，发现 MS 患者比健康对照者更有可能在小肠中携带产生 epsilon 毒素的产气荚膜梭菌。

“该团队带来了现代分子生物学的全部装备，以解决多发性硬化症的发病机制和可能的驱动因素问题，”梅森说，他也是威尔康奈尔医学院脑与思维研究所的神经科学教授。确定了这种相关性后，研究人员测试了单独的毒素是否会导致疾病。

为此，他们转向了一种标准的 MS 小鼠模型，在该模型中，动物易患自身免疫，但只有当小鼠也被给予百日咳毒素时才会发生类似 MS 的疾病。Ma 用 epsilon 毒素代替百日咳毒素，动物患上了一种与以前的模型相比更类似于 MS 的疾病。

“它不仅提出了一个更相关的模型来研究 MS，而且批判性地定义了一种新的微生物衍生决定因素，它会引起中枢神经系统免疫特权的崩溃，从而引发脱髓鞘疾病。”

“Epsilon 毒素在 MS 病变形成的最早期阶段发挥作用，”Vartanian 说，他也是威尔康奈尔医学院神经病学系多发性硬化症和神经免疫学部门的负责人，也是纽约长老会/威尔康奈尔大学的神经学家医疗中心。“中和epsilon毒素的治疗可能会阻止我们患者的新疾病活动，这比目前抑制或调节免疫系统的治疗方式更有效。”

“在短期内，我们被一种紧迫感所驱使，为 MS 患者提供更有效和更安全的治疗方法，”Vartanian 说。