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大麻衍生化合物可以逆转阿片类药物过量

2023-3-29 13:05| 发布者: admin| 查看: 34| 评论: 0

摘要: 美国最近推动纳洛酮——一种速效阿片类解毒剂——无需处方即可获得。这种药物挽救了生命,但它对强效合成阿片类药物(如芬太尼)的疗效较差。有趣的是,研究人员现在正在寻找大麻的一种成分大麻二酚 (CBD) 作为流行 ...

美国最近推动纳洛酮——一种速效阿片类解毒剂——无需处方即可获得。这种药物挽救了生命,但它对强效合成阿片类药物(如芬太尼)的疗效较差。有趣的是,研究人员现在正在寻找大麻的一种成分大麻二酚 (CBD) 作为流行解毒剂的可能替代品。今天,一个团队报告了基于 CBD 的化合物可以减少芬太尼的结合并增强纳洛酮的作用。

CBD(黄色棒状结构)通过稳定处于非活性状态的阿片受体(灰色)来干扰阿片类药物(绿色和红色)的结合。

研究人员将在美国化学学会 (ACS) 的春季会议上展示他们的研究结果。ACS Spring 2023 是一场混合会议,将于 3 月 26 日至 30 日以虚拟方式和现场方式举行。

“芬太尼类化合物占阿片类药物过量死亡的 80% 以上,而且这些化合物不会流向任何地方——这对经销商来说是一种太大的经济诱惑,”该项目的共同负责人 Alex Straiker 博士说。首席研究员。“鉴于纳洛酮是唯一可用于逆转过量服用的药物,我认为寻找替代品是有意义的。”

根据该项目的另一位联合首席研究员 Michael VanNieuwenhze 博士的说法,新的选择可以采用两种形式之一。

“理想情况下,我们希望发现一种更有效的纳洛酮替代品,”VanNieuwenhze 说。“然而,找到与之协同作用的东西,减少治疗过量所需的量,也将是成功的。”

VanNieuwenhze 小组的研究生 Jessica Gudorf 在会上介绍了这项工作。所有研究人员都在印第安纳大学伯明顿分校。

阿片类药物是一类用于治疗疼痛的化合物,有时会被非法出售。如果服用过量,这些药物会干扰呼吸,从而可能致命。美国疾病控制和预防中心估计,在 1999 年至 2020 年间,超过 50 万人死于阿片类药物过量服用。这一数字还在继续攀升。

与此类中的其他化合物(例如海洛因或吗啡)相比,芬太尼及其其他合成亲属与大脑中的阿片受体结合得更紧密。纳洛酮通过与药物分子竞争受体上的相同结合位点来逆转过量服用。但由于芬太尼很容易结合,它比纳洛酮更胜一筹,而且越来越多的证据表明,逆转这些过量服用可能需要多剂量的解毒剂。

Gudorf 说,此时,研究人员已经详尽地研究了纳洛酮采取的策略,但他们还没有找到任何方法来提高其性能。“我们的工作为制造通过不同机制起作用的新阻滞剂打开了大门,”她解释道。

早期的研究表明 CBD 可以干扰阿片类药物的结合,这激发了当前的努力。在 2006 年发表的研究中,德国的一个小组得出结论,CBD 通过改变受体的形状间接阻碍了阿片类药物的结合。当与纳洛酮一起使用时,他们发现 CBD 加速了药物的作用,迫使受体释放阿片类药物。

为了增强这些效果,Gudorf 改变了 CBD 的结构以生成衍生物。Straiker 小组的研究生 Taryn Bosquez-Berger 使用一种名为 DAMGO 的物质在细胞中测试了这些新化合物,DAMGO 是一种仅用于实验室研究的阿片类药物。为了衡量他们的成功,她监测了一种分子信号,这种信号在这种药物结合时会减弱。有了这些实验的反馈,古多夫改进了她生成的结构。

最后,他们将范围缩小到 15,他们在不同浓度下测试了芬太尼,有和没有纳洛酮。即使在 Bosquez-Berger 所说的“难以置信的低”浓度下,几种衍生物也可以减少芬太尼的结合,同时也优于纳洛酮的阿片类药物阻断性能。当与解毒剂结合时,其中两种也显示出协同作用。

该团队已经开始在老鼠身上测试最成功的衍生物。在这些实验中,他们正在研究这些化合物是否会改变与服用芬太尼相关的行为。

Bosquez-Berger 说:“我们希望我们的方法能够催生新的治疗方法,在急救人员的手中,可以挽救更多的生命。”


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