团队设计分子来破坏 SARS-CoV-2 感染

由能源部橡树岭国家实验室领导的一组科学家设计了一种分子，可以破坏 SARS-CoV-2 冠状病毒的感染机制，可用于开发 COVID-19 和其他病毒性疾病的新疗法。

橡树岭国家实验室带领一组科学家设计了一种分子，该分子可破坏 SARS-CoV-2 冠状病毒的感染机制，并可用于开发针对 COVID-19 和未来病毒爆发的新疗法。

该分子针对 COVID-19 研究中研究较少的酶 PLpro，该酶有助于冠状病毒繁殖并阻碍宿主的免疫反应。这种被称为共价抑制剂的分子与其预期的蛋白质靶标形成牢固的化学键，从而提高其作为抗病毒治疗的有效性。

“我们从不同的战线攻击病毒，这是传染病研究中的一个很好的策略，”领导该项目并领导 ORNL 分子生物物理学小组的杰里帕克斯说。

Parks 说，这项研究有详细介绍，将之前发现的 PLpro 非共价抑制剂转变为具有更高效力的共价抑制剂。该团队使用哺乳动物细胞表明，抑制剂分子限制了原始 SARS-CoV-2 病毒株以及 Delta 和 Omicron 变体的复制。

由 ORNL 科学家设计并经过多机构团队测试的一种新分子与 SARS-CoV-2 病毒中的 PLpro 酶形成牢固的化学键，破坏其繁殖能力并阻碍宿主的免疫系统。图片来源：美国能源部 Michelle Lehman/ORNL

ORNL 的科学家使用计算模型来预测他们的设计是否会有效地结合酶并破坏其功能。然后他们合成了这些分子，并在 ORNL 和合作伙伴公司 Progenra 进行了测试，以证实他们的预测。

利用 ORNL 散裂中子源 (SNS) 结构分子生物学中心的能力表达和纯化蛋白质。SLAC 国家加速器实验室的斯坦福同步辐射光源 (SSRL) 产生的明亮 X 射线用于绘制分子图并在原子水平上检查结合过程，从而验证模拟。SNS 和 SSRL 是 DOE 科学办公室用户设施。

田纳西大学健康科学中心和犹他州立大学的合作伙伴对感染该病毒的哺乳动物细胞进行了测试。该项目的其他合作者包括斯坦福大学医学院、洛斯阿拉莫斯国家实验室、布鲁克海文国家实验室、芝加哥大学、阿贡国家实验室、劳伦斯伯克利国家实验室和东北大学。

ORNL 化学家和主要作者 Brian Sanders 说：“我们采用了一种现有的化合物，并通过设计它与 PLpro 形成新的化学键来使其更有效。” “我们现在的努力是建立在我们已经开发的基础上，以制造更好的化合物，有朝一日可以作为药丸服用。”

为未来的病毒爆发做准备

研究人员已经在研究第二代共价 PLpro 抑制剂，它更稳定，更容易被人体吸收和分布，旨在提高其在 ORNL 技术创新计划下作为口服药物的适用性。

科学家们指出，识别分子、了解它如何与目标结合并对其进行修改以使其更有效的相同设计策略可以应用于理解和对抗未来的病毒。

“始终需要抗病毒药物的发现，这也是该项目的主要动机之一，”帕克斯说。

“如果出现新的冠状病毒，我们的模型和化合物可用于继续研发新的抗病毒药物，”桑德斯说。“我们正在努力检查潜在行业或制药合作伙伴希望看到的方框。我觉得这非常令人兴奋。”