研究人员发现了刺激 STING 抗肿瘤活性的双管齐下的方法

免疫疗法极大地改善了许多黑色素瘤患者的预后。但是，对于对此类疗法反应不佳的部分患者，仍然需要新的方法。莫菲特癌症中心的研究人员正在寻找有助于抑制肿瘤发展和促进抗肿瘤免疫的新靶点，其中之一就是 STING 信号通路。在一篇新文章中，莫菲特大学和迈阿密大学米勒医学院的研究人员团队证明，通过联合策略靶向 STING 通路可以提高抗肿瘤活性。

STING 激动剂治疗方案示意图。STING gt/gt小鼠组在第 0 天皮下注射 1.5 × 10 5 B16-ISG 或 B16-F10。在肿瘤注射后第 5、8、10、12、14、16、18 和 20 天，荷瘤用 PBS 或 50 μg ADU-S100 (a) 对小鼠进行肿瘤内处理。如 (a) 所示，用 PBS 对照或 ADU-S100 处理的STING gt/gt小鼠中 B16-ISG (b) 和 B16-F10 (c) 的肿瘤生长曲线。数据显示为平均值±SEM，代表两个独立实验。对于 ADU-S100 和对照组，(b) 中 n = 4 只和 5 只小鼠，(c) 中 n = 5 只和 6 只小鼠。CD45 +内 CD8 +细胞的频率B16-ISG (d) 和 B16-F10 (f) 肿瘤中的种群用 PBS 对照或 ADU-S100 处理（每组 n = 4 只小鼠）。数据显示为平均值±SD，代表两个独立实验。统计显着性由双侧 t 检验确定（ns，不显着）。d 和 f 的代表性流式细胞术图分别显示在 e 和 g 中。

STING 通路是病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，有助于抗肿瘤免疫。在几种癌细胞系中观察到 STING 信号传导受到抑制，并且随着某些癌症类型（例如黑色素瘤）的进展，STING 蛋白的表达降低。这些观察结果表明，激动剂药物或在肿瘤环境中激活 STING 信号的药物可能具有抗肿瘤作用。

“这一假设已在许多临床前实验室研究中得到证实。然而，STING 激动剂在人体临床试验中的结果令人失望，这表明未知机制导致了这些不良反应，”主要研究作者 Rana Falahat 博士说., 莫菲特免疫肿瘤学项目的研究科学家。“这就是促使我们进行研究的原因。”

Moffitt 和迈阿密大学的团队希望提高他们对 STING 信号传导的理解，并研究如何提高 STING 激动剂的抗肿瘤活性。他们之前证明，控制 STING 蛋白表达的 DNA 区域被称为甲基化的过程修饰，在此过程中，化学甲基被添加到 DNA 中。这种修饰降低了 STING 的蛋白水平，导致抑制肿瘤发展的STING 蛋白减少。研究人员假设，阻断甲基化并提高肿瘤细胞中 STING 表达水平的药物可能与 STING 激动剂联合使用以杀死癌细胞。

研究人员在黑色素瘤小鼠模型中进行了实验，该模型在肿瘤细胞或周围免疫细胞中存在 STING 信号缺陷。与人类 STING 基因相似，他们发现小鼠 STING 基因也受甲基化调控。当研究人员用阻断甲基化的药物处理细胞时，STING 表达和信号增加，导致产生增强抗肿瘤免疫力的化学信使。他们还证明，用甲基化抑制剂和 STING 激动剂治疗小鼠可提高抗肿瘤活性，这取决于称为 CD8 T 细胞的免疫细胞的存在和活性。

这些观察表明，用甲基化抑制剂重新激活肿瘤细胞中的 STING 信号可以影响对 STING 激动剂的治疗反应。研究人员希望这些临床前发现能够为临床癌症患者带来更好的治疗方法。

“虽然还需要做更多的工作来进一步确定每种成分的最佳剂量水平和治疗方案，但我们研究的见解提供了一个框架，可以设计适当的临床治疗方式，并在黑色素瘤和可能的其他实体瘤中选择适当的患者，” James J. Mulé，IPh.D.，资深作者，转化科学副中心主任和莫菲特黑色素瘤研究与治疗的 Michael McGillicuddy Endowed 主席。