动物研究后骨关节炎的潜在缓解进入临床试验

根据一项动物研究的结果，南加州大学凯克医学院的一组研究人员发现了一种药物，它有可能抑制骨关节炎引起的疼痛性过度炎症。

左图为动物研究中未经治疗的骨关节炎软骨受损，右图为膝关节注射新药R805/CX-011后关节软骨再生。

该研究结果表明药物化合物 R805/CX-011 可以调节人体免疫系统中的一个重要细胞受体 GP130，该受体发出抗体何时应攻击病毒或感染的信号。动物模型研究表明，药物化合物可以破坏受体对炎症的过度激活，并且仍然可以控制疼痛和僵硬。

“我们看到了对关节疼痛、结构和功能的深远影响，”凯克医学院整形外科、干细胞研究和再生医学教授、医学博士 Denis Evseenko 说。

该药物在小鼠和其他动物模型中的积极作用让研究人员对其在即将进行的人体试验中的潜力充满希望。今年，该团队将与初创公司 Carthronix 合作开展 R805/CX-011 治疗骨关节炎患者的联合安全性和初步疗效临床试验（1 期和 2A 期）。

GP130：保护者还是叛变者？

GP130 特别募集白细胞来发起抗感染攻势。然而，它也会召唤攻击者来应对我们自己关节的软骨碎片——以及有害影响。根据美国疾病控制和预防中心的数据，其后果是关节过度炎症——骨关节炎——导致超过 3200 万美国成年人的慢性疼痛和僵硬。

“在试图解决这个问题时，免疫系统造成了更大的损害，”Evseenko 说。“但 GP130 是一种重要的受体。你不能抑制它，因为它是健康干细胞以及心血管和免疫功能所必需的。”

目前，没有治愈骨关节炎的方法。医生可能会建议进行物理治疗、锻炼和减轻体重以缓解某些症状、非处方止痛药，甚至关节置换手术。

破坏过度炎症

Evseenko 及其同事的研究表明，仅通过药物或基因改造阻断 GP130 的众多信号级联中的一种，就可以预防作为骨关节炎标志的过度炎症反应。

Evseenko 说，动物模型中也有迹象表明干预措施可能导致组织再生和愈合。

研究人员在这项研究中的第一步是证明他们可以阻止骨关节炎中出现的过度炎症背后的细胞过程。为此，南加州大学 Eli 和 Edythe Broad CIRM 再生医学和干细胞研究中心的基因组修饰设施对一只小鼠进行了基因改造，用一种氨基酸替换另一种氨基酸，以防止特定 GP130 信号级联被激活。

老鼠表现出对关节炎有抵抗力的迹象。与其他小鼠相比，它还显示出卓越的愈合和再生能力。例如，小鼠没有治愈带有疤痕的皮肤伤口，而是似乎完全再生了新皮肤，包括毛囊、腺体和其他皮肤亚结构。

“没有白细胞冲到现场，也没有发生过度炎症，”Evseenko 说。

接下来，Evseenko 与兽医学博士 Mark Hurtig 及其在圭尔夫大学安大略兽医学院的同事合作，在小型和大型骨关节炎动物模型中测试 R805/CX-011。

双盲研究模仿了人体临床试验。研究人员测试了三种不同剂量的药物效果，然后将其与安慰剂对照组进行了比较。

Evseenko 说，除了减轻关节疼痛以及对结构和功能的影响外，结果还显示出明显的“剂量依赖效应”，这对药物疗效至关重要。

后续步骤：1 期和 2A 期试验

这种新药是先前发现的靶向 GP130 的化合物 RCGD423的高级版本，将在即将进行的 1 期和 2A 期临床试验中进行测试。Evseenko、Jay Lieberman 医学博士、Keck 医学院整形外科主席兼教授、该研究的合著者以及 Carthronix 团队已从国防部获得超过 500 万美元的资金用于研究，该研究将在多达 70 名患者中测试 R805/CX-011 膝关节注射。

目前，许多骨关节炎患者仅接受物理治疗和非甾体类抗炎药来控制病情。但这些疗法通常不足以恢复功能并消除由骨赘引起的剧烈疼痛，骨赘是在慢性发炎的关节上生长的微小骨刺。据估计，有 3% 的骨关节炎患者（仅在美国就有约 100 万人）因此对阿片类药物上瘾。

注射 R805/CX-011 可能提供一种更便宜、侵入性更小的选择，可以每年在门诊诊所注射数次。它有可能延迟甚至减少关节置换手术的需要，关节置换手术是 FDA 批准的唯一现有的骨关节炎疗法。

研究人员还计划探索 R805/CX-011 在广泛的其他医疗条件下刺激组织再生的功效，包括肺纤维化和慢性肥胖导致的骨质流失。