造血干细胞发生转化的原因是什么？调节 RNA 剪接可能是一个答案 ...

隆德大学医学院的研究人员确定了一种新机制，将核糖核酸 RNA 的代谢与骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者白血病的发展联系起来。在《一项研究中，他们解释了造血干细胞在癌症中获得恶性特征的原因。

RNA 剪接是基因表达调控的主要联系，在发育过程中塑造细胞特性，在人类癌症中经常发生改变。这个过程由称为剪接体的复杂分子机制介导，它可以从单个基因中产生多种功能不同的蛋白质。

由 Cristian Bellodi 博士领导的一组研究人员最近发现了一种硬连线的遗传控制机制，该机制调节单个剪接体成分，称为剪接因子，在含有人类癌症常见的致癌病变的细胞中。

这项工作突出了核心剪接蛋白，包括 SF3B1，在各种癌症中经常发生突变。剪接因子突变在 MDS 中尤为普遍，MDS 是一组异质性血液病，其特征是造血干细胞缺陷和白血病发展的高风险。“即使在没有剪接因子突变的情况下，越来越多的证据也强调了异常剪接在癌症中的作用。然而，对于非突变剪接因子在肿瘤进化中的贡献知之甚少，”研究人员解释说。

该团队首先研究了未突变的 SF3B1（一种核心剪接体成分）的水平如何导致 MDS 疾病。与卡罗林斯卡研究所 Eva Hellström-Lindberg 教授的团队一起，Maciej Cieśla 及其同事发现了在从 MDS 到白血病的恶性转化过程中 SF3B1 水平的动态调节。

“引人注目的是，我们发现 SF3B1 蛋白在 MDS 患者体内积累，以通过剪接调节确保基因组完整性。阻断这种机制会大大加速进展为侵袭性白血病，”隆德大学 RNA 和干细胞生物学组的博士后研究员 Maciej Cieśla 说。细胞中心和该研究的第一作者，现在是波兰 IMOL 的组长。

作者进一步研究了在向白血病转变期间控制 SF3B1 产生的分子决定因素。这些研究导致了一项突破性发现，即 SF3B1 的合成依赖于单个 RNA 化学修饰标记，称为 N6-甲基腺苷，m6A，沉积在其信使 RNA 上。

“我们发现 m6A RNA 修饰的存在提供了一个‘停止信号’来调节 SF3B1 的产生，这是一个影响白血病细胞中 DNA 损伤累积的关键事件，”Cieśla 解释说。

“我们的结果揭示了白血病干细胞中 RNA 代谢与基因组完整性之间新的关键联系，为了解 MDS 患者癌症发展的复杂潜在机制提供了重要见解。我们的发现特别及时，因为越来越多的证据表明 RNA 修饰和剪接改变代表了治疗血液和实体癌症患者的新治疗漏洞，”隆德大学分子血液学和隆德干细胞中心副教授 Cristian Bellodi 总结道。