患有不明原因不孕症的女性中有不成比例的基因变异会导致心脏病和癌症 ...

佐治亚医学院的研究人员报告说，大约 17% 的不明原因不孕症女性也有已知会导致疾病的基因变异，从心脏病等常见疾病到 ALS 等罕见疾病。

由 Lawrence C. Layman 医学博士领导的研究小组在报道说，他们的研究似乎是第一项确定不明原因不孕症女性中致病基因变异患病率增加的研究。

他们写道，他们假设遗传疾病会导致不孕症和随后的内科疾病，他们的发现支持这种联系。例如，已注意到患有不育症的女性患心血管疾病的风险增加。

“已知与疾病的联系，但尚不清楚是否存在遗传联系。这就是这项研究的目的，”生殖内分泌学家和遗传学家莱曼说，他是生殖内分泌学 MCG 部门的负责人, 奥古斯塔大学的不孕症和遗传学

研究人员指出，虽然不孕症与心脏病等疾病之间的明确、共同的途径仍未确定，但“不孕症与未来疾病之间的强烈关联仍然有助于早期检测、遗传咨询和干预。” 他们写道，生育能力实际上可能是未来医学疾病的“生物标志物”。

他们对 197 名年龄在 18 至 40 岁且患有不明原因不孕症的女性（约占不育女性的 30%）的外显子组进行了测序，其中包含基因的蛋白质编码区域，以寻找已知或疑似导致不孕症的基因变异疾病。

这些女性的信息是从 Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康和人类发展合作生殖医学网络研究所的 AMIGOS 试验中提取的，该试验由来自多个机构的约 900 对夫妇组成，他们没有明显的不孕原因，例如排卵问题或不健康精子。

他们发现，他们研究的女性中有 6.6% 的 59 种基因存在被称为“医学上可行”的变异，这意味着她们可能会导致心脏病和乳腺癌等疾病，但有一些干预措施、生活方式和/或医疗可能会消除或降低至少降低他们的风险。相比之下，已发现大约 2.5% 的普通人群在这些基因中存在变异。

Layman 说，另外 10% 的女性具有已知会导致疾病的基因变异，而这些变异几乎无法采取任何措施来改善问题，例如帕金森病。

他们在 13 名女性身上发现了 14 种医学上可行的基因变体；一位女士有两种变体。最常见的是那些导致心血管疾病和癌症的疾病，它们是美国的两大杀手。

其中包括相对知名的变异，例如四名携带 BRCA1 和 BRCA2 变异的女性，这些变异与患乳腺癌或卵巢癌的高风险相关。六名女性在五个与心血管疾病风险增加相关的基因中发生变异，例如具有高胆固醇水平和不规则心律的遗传倾向，其中一些可能是致命的。

一名女性的 MYH11 基因发生变异，这与体内最大血管主动脉破裂的风险增加有关。在医学上可操作的基因中还发现了许多意义不明的罕见变异。

更好地代表整个人口的相对较大的数据集，如英国生物银行的 50,000 人和国家人类基因组研究所资助的eMERGE网络中的近 22,000 人，分别产生了 2% 和 2.5% 的百分比。

Layman 说， 这意味着与一般人群相比，不育女性的医学上可操作基因的变异增加了大约三倍。

此外，他们在其他 21 名女性的基因中发现了 20 种变异，这些变异与可能无法缓解的疾病相关，例如患肌肉萎缩 ALS 或 Lou Gehrig 病以及破坏肾脏的多囊肾病的风险显着增加，这些疾病最终需要Layman 和他的同事写道，透析和/或肾脏移植，这一发现需要更多研究。

总共约有 17% 的不明原因不孕症女性具有已知会导致或怀疑会导致未来医学疾病的变异。他们指出，他们的发现可能只与这组女性相关。

虽然在采取措施之前需要进行更多研究，例如建议对所有患有不明原因不孕症的女性或男性进行基因检测，但研究人员表示，他们的研究结果支持这样一种观点，即这些女性未来医疗问题的高发率可能与遗传因素有关。

目前，不育症的基因检测是有选择地进行的，例如，如果怀疑的问题指向遗传原因，比如男性没有精子，这可能表明Klinefelter 综合征，男性出生时带有额外的 X 染色体副本随机遗传错误的结果。

“我们现在不做基因检测，因为没有很好的证据证明它，而且它不在保险范围内，”Layman 说。他们的新研究提供了更多证据表明，如果研究结果继续存在，可能需要在未来几年考虑进行 基因检测。

“我们需要研究更多的人，其他人也需要这样做，”莱曼说。

Layman 说，另一个需要进一步探索的领域是某些基因变异是否可能导致不育和疾病。现在，他所熟悉的唯一似乎在两者中都起作用的变体是致癌的 BRCA 1 和 2，因为它们也参与减数分裂，这对精子和卵子的形成和功能很重要。Layman 说，它们还都参与修复 DNA 中的双链断裂，这与卵巢衰老和癌症风险有关。

另一种是导致更年期提前的变异，众所周知，这会增加患心脏病的风险，因为雌激素被认为可以保护女性心血管系统。

他希望这些新发现能激励其他人进一步探索他们在这些女性身上发现的致病变异是否也是导致她们不育的因素。

Layman 还指出，他们研究的数据库恰好主要是白人女性，但不孕症是黑人和白人以及其他种族的共同问题，需要在这些人群中进行研究。

根据美国生殖医学协会的说法，不孕不育对男性和女性的影响是一样的。

Layman 的众多追求之一包括一项更大规模的研究，其中也包括男性。他想对夫妇进行基因研究，然后继续跟踪他们，直到他们寻求生殖帮助，以具体评估与他们发现的基因变异相关的疾病何时以及是否开始浮出水面。

虽然莱曼对一些患者进行了长期随访，但他的大多数患者都是在他们努力生育的那些年里来找他的，而一些疾病，如乳腺癌，可能是由他们发现的基因变异引起的，往往会发生在十年或更长时间之后。由于不孕不育与少数疾病之间存在关联，他想知道患者长期生活中发生了什么。

鉴于越来越多的证据表明“生育状况可以成为整体健康的一个窗口”，当美国国立卫生研究院在 2020 年发布一项研究探索不孕不育作为整体健康标志的资助机会时，他决定进一步探索这些 关联。

迈克尔·戴蒙德 (Michael Diamond) 博士是 AU 负责研究的高级副总裁，是一位生殖内分泌学家，也是国家儿童健康与人类发展合作生殖医学网络研究所的长期首席研究员。十年前，当戴蒙德从底特律韦恩州立大学来到 MCG 和 AU 时，Diamond 使该大学加入了合作社，该合作社旨在开展大型临床试验，以改善生殖健康问题的诊断和治疗。Diamond 是NEJM新研究的合著者。

Michael P. Dougherty 博士是第一作者，他完成了与 Layman 的生殖内分泌学研究，现在在新泽西州从事实践。

今天，美国医学遗传学和基因组学学院认为有 72 个基因具有医学作用。