团队发现 TKI 抗癌药物如何引起炎症副作用

酪氨酸激酶抑制剂是一种靶向抗癌药物，可以攻击特定类型的癌细胞并阻止它们增殖。尽管这些称为 TKI 的抑制剂在对抗某些癌症方面非常有用，但它们也会引起严重的炎症副作用，从而限制了它们的使用。日本的一个研究小组发现了导致这种炎症的潜在机制。

我们测试的所有 TKI 均非特异性抑制线粒体 Src 家族激酶 (mSFK) 的激酶活性，该激酶负责激活 NLRP3 炎性体。因此，针对 mSFK 的脱靶活性似乎会触发 TKI 诱导的基于炎症的副作用。

“这项研究揭示了 TKI 引起炎症的潜在机制，因此提供了克服炎症副作用所必需的分子基础，”药学院健康化学实验室教授 Atsushi Matsuzawa 说。科学，东北大学。

这些 TKI 是必不可少的抗癌药物。然而，TKIs 的使用经常引发体内炎症，例如肺部疾病间质性肺炎。从他们早期的研究中，该团队了解到一种名为吉非替尼 (GF) 的代表性 TKI 会引起肺部炎症。GF 是一种有用的抗癌药物，用于治疗某些乳腺癌、肺癌和其他癌症。它通过靶向表皮生长因子受体起作用。

当 GF 用于治疗癌症时，它还会通过 NLRP3炎症小体在患者的肺部引起炎症。NLRP3 炎症小体是人体免疫系统的一部分，在先天免疫中起着重要作用。但是当 NLRP3 炎症小体被不当激活时，它会导致多种炎症性疾病的发展。

直到现在，科学家们还没有完全理解为什么 NLRP3 炎症小体会被激活，但证据似乎指向线粒体功能障碍。当线粒体健康时，它们会像电池一样工作，在人体细胞中产生能量。当线粒体因疾病而无法正常工作时，就会发生线粒体功能障碍。

在他们早期的研究中，研究小组了解到，GF 通过线粒体损伤激活 NLRP3 炎症小体，导致患者出现间质性肺炎。然而，他们不了解 GF 如何引发线粒体损伤以及其他 TKI 是否也有这种机制。

为了进行他们的研究，该团队研究了酪氨酸激酶，这些酶在许多细胞功能中起着“开”和“关”开关的作用。他们专门研究了 Src 家族激酶，称为 SFK。SFK 是调节许多细胞过程的非受体酪氨酸激酶。人类基因组中有 11 种 SFK。

其中一些 SFK 位于线粒体中，它们在线粒体的功能中起着至关重要的作用。研究小组发现，他们测试的所有 TKI 都抑制线粒体中负责 NLRP3 炎性体的 SKF 的激酶活性。

该团队对他们测试的 TKI 的综合分析表明，这些 TKI 起着强大的激动剂的作用。此外，该团队还观察到可能导致副作用的脱靶活动。“作为一项重要发现，我们测试的所有 TKI 都具有针对线粒体 SFK 的共同脱靶活性。因此，阻断 TKI 进入线粒体是预防炎症的好方法，”Matsuzawa 说。

他们还指出，其他不影响线粒体 SFK 活性的 TKI 可能会克服基于炎症的副作用。作为另一种方法，当开发出有效的 NLRP3 炎性体抑制剂时，在 NLRP3 抑制剂的同时施用 TKI 可以抵消副作用。该团队的结果提供了对 NLRP3 炎性体和 SFK 的生物学和临床意义的深入了解。

展望未来，该团队的下一步是提出一种新方法来避免 TKI 的基于炎症的副作用。他们希望引领开发不会引发炎症的新型 TKI。