研究揭示了急性白血病患者对新药耐药的原因

Dana-Farber 癌症研究所和其他研究中心的研究人员在一对新的报告中称，一种新的靶向药物不仅使患有常见形式白血病的患者病情得到缓解，而且还诱导癌细胞揭示了它们抵抗该药物的计划之一自然杂志上的研究。

其中一篇论文介绍了一项临床试验的结果，在该试验中，大约 40% 的急性白血病亚型患者对药物revumenib 的治疗有完全反应——所有癌症迹象消失。另一篇论文揭示了白血病细胞避开药物并恢复其生长的 分子反作用。

研究人员说，这些论文指出了以 revumenib 为例的急性白血病靶向治疗的前景，以及通过破坏耐药机制的药物来扩大其益处的潜力。

“这项研究涉及的两种急性白血病遗传亚型约占所有儿童和成人急性髓性白血病 (AML) 病例的 40%，”丹娜—法伯癌症研究所总裁、医学博士、博士 Scott Armstrong 说。 /波士顿儿童癌症和血液疾病中心，revumenib 耐药性论文的共同资深作者。“它们是由 MLL1 基因的重排或 NPM1 基因的突变驱动的。这两种类型都依赖一种叫做 menin 的蛋白质来维持它们的生长。”

Nature的第一项新研究报告了针对 menin 的药物 revumenib 的 I/II 期临床试验，该试验在 68 名对其他疗法没有反应的急性白血病患者中进行。这项名为 AUGMENT-101 研究的试验发现，在 60 名可以接受评估的患者中，53% 对药物有反应，30% 有完全反应。

“对于以前接受过几次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果，”阿姆斯特朗说。“然而，在第二个治疗周期后，一些患者确实对 revumenib 产生了耐药性。”

在他们的后续研究中，阿姆斯特朗和他的同事寻找这种阻力的来源。

Menin 是细胞“表观遗传”机制的关键部分，用于打开和关闭基因活动。它与染色质（细胞核内包裹的 DNA 和蛋白质编织物）结合，并召唤大型蛋白质复合物加入其中。这些复合物收紧或松开 DNA 的螺旋，从而改变该位点基因的活性水平。这些复合物中的关键蛋白质之一是 MLL1，它是 MLL1 基因的产物。

“Revumenib 含有一种抑制 menin 和 MLL1 相互作用的小分子，”Armstrong 说。“AUGMENT 试验表明它可以使大部分患者病情缓解。”

当 Armstrong 和他的同事分析了一些对 revumenib 产生耐药性的患者的骨髓样本时，他们发现许多人的 MEN1 发生了突变，MEN1 是产生 menin 蛋白的基因。该突变导致变形版本的 menin 不能很好地与 revumenib 结合，但与 MLL1 一样牢固地附着。随着 menin 和 MLL1 重新相互作用，白血病细胞重新开始生长。

该发现为“患者提供了正式证据，证明 menin 本身是两种 AML 遗传亚型治疗的有效靶点”，Armstrong 说。

从某种意义上说，revumenib 在白血病细胞上充当了一种说真话的血清：通过将细胞置于压力之下，它促使它们泄露其生存策略之一。“为了生存，细胞经历了如此多的麻烦来突变 MEN1，这一事实强烈表明我们正在击中细胞真正依赖的目标，”阿姆斯特朗说。

他继续说，revumenib 对白血病细胞施加压力，使其产生突变以保持存活的能力证明了该药物的有效性。“这是第一次针对染色质结合蛋白复合物的药物被证明对人类患者的癌症施加了这种程度的压力。”

Armstrong 说，通过追踪急性白血病患者 MEN1 和其他基因突变的发展，医生可能能够识别出复发风险高的患者。这些患者可能会从进一步的治疗中获益。MEN1 突变作为一种耐药机制的发现表明，专门针对 menin 或其他染色质相关蛋白的新药可以预防或延迟 revumenib 耐药性或治疗对该药物产生耐药性的患者。

“看到阿姆斯特朗博士的工作优雅地转化为临床，患者——包括达纳-法伯的一些人，他们在可怕的情况下做出了戏剧性的反应——在个人和专业上都非常令人欣慰，”达纳-法伯的医学博士理查德斯通说，他是合著者两项自然研究。“我们现在准备通过将 revumenib 与标准化疗以及新型药物结合进行临床试验来扩大这些结果的影响，这也是基于 Armstrong 博士在很大程度上所做的临床前工作。”