一种新的免疫途径揭示了肌萎缩侧索硬化症

虽然市场上有药物可以减缓神经退行性疾病的进展，但仍然没有治愈方法。但波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员正在寻找新的途径来减缓神经元功能障碍和治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，这是一种致命的运动神经元疾病。研究小组发现，先天免疫系统中涉及的蛋白质可能是疾病的根源。

内囊后部信号增强的 MRI，可以追踪到运动皮层，这与 ALS 的诊断一致。

“神经退行性疾病治疗的未满足需求是巨大的，我们的工作开辟了一种我们可以解决的全新病理学，”波士顿细胞和分子医学项目研究员 Judy Lieberman 医学博士说儿童和该项目的联合首席研究员。

“我们揭示了一种先天免疫分子在神经变性中发挥作用，这为思考神经元健康开辟了一条新途径，”哈佛医学院免疫学副教授、该项目的联合首席研究员 Isaac Chiu 博士说。该项目。

研究人员发现，使大脑中与炎症相关的分子失活可防止人类神经元的细胞损伤并延缓小鼠 ALS 的进展。

炎症蛋白在大脑中的作用

当细胞识别出危险时，如感染，免疫分子被激活发出警报，招募并激活免疫细胞到损伤部位，试图消除它并协调组织修复。有时，免疫反应涉及一种叫做 gasdermins 的蛋白质家族，它通过一种叫做细胞焦亡的高度炎症过程触发细胞死亡。一种类型的 gasdermin，gasdermin E，在大脑中的神经细胞中表达最高。但是没有人知道它在做什么。

由 Lieberman 博士和 Chiu 领导的研究小组首先研究了 gasdermin E 如何影响神经元。该团队开发了小鼠和人类样本的神经元模型，并研究了 gasdermin E 对轴突或发送电信号的神经元部分的影响。研究人员发现，当神经元检测到危险时，gasdermin E 会对细胞的发电站（称为线粒体）和轴突造成损害。轴突退化，但细胞不会死亡。

Chiu 实验室的博士后研究员 Himanish Basu 解释说：“如果你观察一块神经元，你会看到一堆轴突。但如果你观察一块激活了 gasdermin E 的板，你会看到这些细胞过程的收缩。”领导这项研究的哈佛大学。这种收缩发生在 ALS 患者肌肉的神经中，ALS 是一种以肌肉抽搐和无力为特征的进行性疾病，但最终会发展为肌肉萎缩和瘫痪。

“我们的研究是一个例子，说明免疫学如何在机制层面上帮助解释神经变性，以及是什么导致轴突丢失和神经元损伤，”医学博士 / 博士 Dylan Neel 说。共同领导这项研究的 Chiu 实验室的学生。

ALS 中的 Gasdermin E

为了更好地了解 gasdermin E 与神经变性之间的关系，该团队通过将 ALS 患者的干细胞样本转化为神经元，创建了 ALS 运动神经元模型。研究人员发现，gasdermin E 在这些神经元中的含量很高。它们可以通过沉默 gasdermin E 来保护轴突和线粒体免受损害。

然后该团队想测试他们在细胞中看到的效果是否可以转化为与神经退行性变相关的症状的改善。研究人员在 ALS 小鼠模型中沉默了 gasdermin E。他们发现它延缓了症状的进展，导致运动神经元受到保护，轴突更长，整体炎症更少。这些发现表明，gasdermin E 驱动神经元发生变化，可能导致疾病进展。“炎症是一把双刃剑，根据情况可能具有很强的破坏性，”Chiu 说。

虽然一些药物可以阻断其他gasdermins的作用，但gasdermin E是否可以被药物靶向尚不清楚。但这项工作是朝着开发治疗 ALS 的新方法迈出的重要的第一步。“我们描述了一种途径和分子，您可以将其作为治疗许多神经退行性疾病的目标，”利伯曼博士说。