使肿瘤血管正常化可以改善针对脑癌的免疫疗法

一种称为嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法的免疫疗法彻底改变了多种血癌的治疗方法，但对胶质母细胞瘤（最致命的原发性脑癌类型）和其他实体瘤的疗效有限。

抗 VEGF 治疗提高了 EGFRvIII-CAR-T 细胞在小鼠 GBM 肿瘤模型中的疗效。(A) 评估 PBS、CAR-T、B20、IgG+CAR T 和 B20+CAR T 对 GSC005 和 C2TA GBM 小鼠存活率影响的实验装置示意图。(B) 和 (C) CT2A 肿瘤的肿瘤生长动力学和中位生存期（PBS（n=22、15.5 天）、CAR-T（n=14、20.5 天）、B20（n=8、24.5 天）、B20 +CAR T（n=19，32 天））。(D) 和 (E) GSC005 肿瘤的肿瘤生长动力学和中位生存期（PBS（n=12、13.5 天）、CAR-T（n=17、18.5 天）、B20（n=10、24 天）、IgG +CAR T（n=13、18 天），B20+CAR T（n=21、37 天））。误差条显示中值±SEM。使用学生 t 检验或单向方差分析检验进行统计分析。*p<0.05，****p<0.0001。ANOVA，方差分析；CAR，嵌合抗原受体；GBM，胶质母细胞瘤；血管内皮生长因子，血管内皮生长因子。PBS，磷酸盐缓冲盐水。

由麻省总医院 (MGH) 的研究人员领导并于 2023 年 3 月 10 日发表新研究，纠正实体瘤血管异常的药物可以改善 CAR-T 的递送和功能细胞疗法。

在 CAR-T 细胞疗法中，免疫细胞是从患者的血液中提取的，并在实验室中通过添加受体基因进行修饰，该受体指示细胞附着在癌细胞膜上的特定蛋白质上。

“CAR-T 疗法对实体瘤效果不佳的主要原因之一是静脉注射的细胞只能迁移到肿瘤的浸润边缘或仅迁移到肿瘤的有限区域，”资深作者说。 Rakesh K. Jain 博士，MGH EL Steele 肿瘤生物学实验室主任和哈佛医学院放射肿瘤学 Andrew Werk Cook 教授。

“此外，肿瘤在它们周围创造了一个免疫抑制环境，保护它们免受 CAR-T 疗法和其他通过血液供应静脉注射的抗癌治疗的影响。”

Jain 和他的同事之前表明，用一种叫做抗血管生成药物的药物使肿瘤血管“正常化”，这种药物最初是为了抑制新血管的生长而开发的，可以改善人体自然产生的 免疫细胞的输送和抗癌功能。

“因此，我们试图研究是否可以通过使用一种抗体来阻断称为血管内皮生长因子或 VEGF 的重要血管生成分子的抗体使胶质母细胞瘤血管正常化，从而改善 CAR-T 细胞浸润并克服异常肿瘤微环境造成的耐药机制，”贾恩解释道。

该团队使用最先进的实时成像技术实时跟踪 CAR-T 细胞向肿瘤中的移动，发现用抗 VEGF 抗体治疗可改善 CAR-T 细胞向小鼠胶质母细胞瘤肿瘤中的浸润。该治疗还抑制了胶质母细胞瘤小鼠的 肿瘤生长并延长了其生存期。

“鉴于抗 VEGF 抗体——贝伐珠单抗——已被批准用于胶质母细胞瘤患者，并且有几种 CAR-T 疗法正在患者身上进行测试，我们的结果为测试血管正常化剂的组合提供了令人信服的理由，例如抗VEGF 抗体，采用当前的 CAR-T 疗法，”Jain 说。“此外，我们的方法还可能改善针对其他实体瘤的 CAR-T 疗法。因此，我们计划将我们的研究扩展到其他肿瘤。”