治疗痤疮的抗生素：研究表明为什么一种抗生素效果最好

一项新的研究可以精确地理解哪种抗生素最适合治疗痤疮以及为什么。这很重要，有两个关键原因。痤疮几乎会影响每个人的一生——事实上，它是人类第八大最常见的疾病，影响超过 85% 的青少年和年轻人。其次，由于长期以来抗生素一直是治疗痤疮的重要首选药物，因此皮肤科医生开出的抗生素处方比任何其他医学专业都要多。

结合抗生素沙环素的痤疮杆菌核糖体的结构，用原子分辨率的冷冻电镜观察。

根据美国皮肤病学会 (AAD) 的数据，痤疮是美国最常见的皮肤病，美国每年有超过 300 万新病例。毁容状况的影响可以远远超出皮肤——患者经常会出现心理健康症状，包括抑郁和自卑。皮肤科医生通常会开局部和口服抗生素来治疗痤疮，因为它们具有抗菌和抗炎特性。然而，这会损害微生物组，过度使用这些抗生素会导致抗菌素耐药性。

由于如此多的皮肤科医生依赖抗生素治疗痤疮，AAD 强调了抗生素管理的重要性，这意味着在正确的时间长度内使用正确剂量的正确抗生素，以降低抗生素耐药性的风险。长期使用广谱抗生素治疗痤疮不仅会导致抗生素耐药性的增加，还会对皮肤和胃肠道微生物群产生显着的负面影响，导致生态失调（微生物种类失衡）并增加患痤疮的风险。慢性健康问题。

使用广谱抗生素治疗痤疮的问题

广谱抗生素不区分好细菌和坏细菌，因此它们试图将它们全部抑制。相比之下，窄谱抗生素针对特定病原体，为有益细菌提供生存机会。“当医生开出广谱抗生素时，这不仅会伤害病原体，还会伤害有益细菌，”皮肤病学副研究员、该研究的第一作者 Ivan Lomakin 博士说。“数据显示，如果您使用广谱抗生素，即使是短时间使用，您的胃肠道微生物群也可能需要长达两年的时间才能恢复。”

皮肤科医生开出的处方中约有四分之三是针对四环素类抗生素的。耶鲁大学的一项新研究检查了 sarecycline，这是一种具有窄谱活性的第三代四环素衍生物，它以痤疮杆菌为目标，大多数医生认为痤疮背后的细菌会促进皮肤炎症。

该研究由皮肤病学副教授兼首席研究员 Christopher Bunick 医学博士领导，旨在了解这种对一种细菌具有强特异性且产生抗生素耐药性的倾向低的抗生素与广谱抗生素有何不同同四环素类抗生素。

通过可视化痤疮丙酸杆菌核糖体，一种大多数抗生素靶向的蛋白质合成机器，并揭示抗生素如何与其相互作用，该团队希望提高皮肤科医生对窄谱抗生素的理解，以及他们如何加强抗生素管理实践痤疮治疗，这往往是一个长期的过程。

“这是朝着病原体特异性抗生素开发的正确方向迈出的一大步，”Bunick 说。“如果我们能够了解 sarecycline 在痤疮杆菌中对抗生素耐药性的低倾向性，那么未来就可以开发更有针对性和更安全的抗生素或其他耐药风险最小的药物。”

Sarecycline 靶向引起痤疮的细菌

作为一名临床皮肤科医生，Bunick 治疗了许多痤疮病例。多年来，他的实验室一直专注于这种情况，其使命是在原子分辨率下了解皮肤病药物的机制。长期以来，最广泛用于治疗痤疮的抗生素一直是广谱第二代四环素类药物，例如米诺环素或多西环素。

但在 2018 年，FDA 批准了一种名为 sarecycline 的新型抗生素，用于治疗中度至重度寻常痤疮。与其前身不同，这种新药对痤疮丙酸杆菌和其他临床相关的革兰氏阳性菌具有特异性。“我认为这是了解其作用机制以及它与多西环素和米诺环素有何不同的绝好机会，”Bunick 说。“开这些药的临床医生知道它们的机理细节与患者护理高度相关。”

自 20 世纪 50 年代后期以来，临床医生一直在使用四环素类药物，但他们还不了解四环素类药物对抗目标病原体的机制。Bunick 说：“我认为全球有数百万人接受四环素治疗痤疮，尽管他们不知道这些药物如何达到其精确的临床目标，这意义深远。” “我们希望我们的工作强调了解药物如何针对临床目标起作用是必不可少的。”

2020 年，Bunick 的团队发表了一项关于沙雷环素与嗜热栖热菌相互作用的研究，嗜热栖热菌是一种常用的核糖体研究模式生物。“这让我们第一次深入了解抗生素如何发挥不同的作用，”他说。然而，sarecycline 优先针对革兰氏阳性菌，而嗜热 T. thermophilus 是革兰氏阴性菌。因此，该团队试图找出药物如何与实际致病菌相互作用。

模型揭示了 sarecycline 机制的线索

然而，痤疮丙酸杆菌是一种更难处理的有机体。这种有机体在我们皮肤上的毛囊中茁壮成长，这是一种油腻、厌氧的环境，当它暴露在氧气中时就会死亡。因此，该团队不得不开发一个特殊的厌氧室来培养痤疮杆菌细胞。“这是一个费力的过程。痤疮丙酸杆菌生长缓慢，很难处理，”Bunick 说。“这就是为什么全国很少有实验室研究这种生物，而值得赞扬的是 Lomakin 博士，他取得了成功。”

然后，该团队纯化了细胞的核糖体，并将它们与抗生素一起孵育。他们使用低温电子显微镜 (cryo-EM)——将冷冻样品暴露在电子下并以超高分辨率显示——生成 sarecycline 与痤疮梭菌核糖体结合的 360 度原子模型。Bunick 认为这是第一个由委员会认证的皮肤科医生实验室发布的高分辨率冷冻电镜结构。

他们的模型揭示了一个令人惊讶的发现。与其他抗生素不同，sarecycline 不仅与核糖体上的 一个活性位点结合，而且与两个活性位点结合。

锌对痤疮治疗有帮助吗？

他们的发现具有开创性，原因有二。首先，这是第一组可视化痤疮丙酸杆菌核糖体本身的结构并进行了一些有趣的观察。他们了解到核糖体的蛋白质具有无锌和结合锌的亚型。一些皮肤病学研究表明，补锌可能有助于治疗寻常痤疮并帮助抗生素治疗发挥更好的作用。这项工作进一步支持补锌可能有助于治疗痤疮。

其次，该模型解释了为什么使用 sarecycline 不太可能导致抗生素耐药性突变。“在一个核糖体位点发生突变的可能性很高，但同时在两个位点发生突变的可能性要低得多，”Lomakin 说。

虽然对疗法的开发和批准进行了仔细调查，但现实是临床医生开出的许多药物缺乏对其原子分辨率作用机制的完整理解。“我们致力于利用我们的生物化学和结构生物学专业知识来改变这种模式，并真正了解药物在分子水平上的作用，以优化患者的治疗效果，”Bunick 说。他的团队希望其工作能够提高临床医生对常用药物背后机制的认识，并为安全有效药物的临床前和临床开发提供见解。