研究发现，一类新型药物可以预防耐药 COVID-19 变体

新的 COVID-19 变体的不断进化使得临床医生在他们的武器库中拥有多种疗法来治疗耐药性感染至关重要。研究人员现已发现，一类直接作用于人体细胞的新型口服药物可以抑制多种致病性 SARS-CoV-2 菌株。

在他们新发表的研究中，研究小组发现了一种新的机制，表达血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 的基因——SARS-CoV-2 与之结合的细胞受体，可以进入并感染细胞——已开启。他们还发现，目前正在进行人体临床试验的一类口服药物可以阻断这一途径，并可能成为治疗所有 SARS-CoV-2 变体以及任何新出现的 SARS 样病毒的药物。

“由于耐药变体，就我们的口服选择而言，我们只剩下一种药物，Paxlovid，”实验室医学和免疫生物学副教授、医学博士 Craig Wilen 说。耶鲁癌症中心。

“针对这些主要监管复合物补充了现有方法，并满足了对可用于帮助对抗耐药性和感染的新药物类别的需求。” Dana-Farber 癌症研究所的 Wilen 和 Cigall Kadoch 博士是该研究的共同资深作者。

研究人员将 mSWI/SNF 复合物确定为潜在的抗病毒靶标

在之前于 2021 年发表的一项研究中，Wilen 在耶鲁大学的团队进行了基因筛查，以确定对 SARS-CoV-2 感染至关重要的宿主因素。关键参与者之一是哺乳动物开关/蔗糖不可发酵（mSWI/SNF，也称为 BAF）染色质重塑复合体，这是一组允许某些基因开启的十几种非常保守的蛋白质。

“那时，我从未在病毒感染的环境中听说过它，我们无法理解为什么它对冠状病毒很重要，”Wilen 说。因此，该小组与该复合物的专家、达纳法伯癌症研究所的 Kadoch 实验室和哈佛医学院合作，以了解蛋白质复合物如何使细胞易受感染，以及针对这些复合物的新药物是否会阻碍病毒感染。

在他们开始合作时，美国食品和药物管理局已经批准了六种单克隆抗体治疗以供紧急使用，但这些治疗都不能对抗最新的 Omicron 变体。

这给临床医生留下了只能通过静脉注射给药的瑞德西韦，限制了它的使用；molnupiravir，一种口服药物，其作用类似于瑞德西韦，但只有 30% 的疗效；和 Paxlovid，一种通过抑制病毒蛋白酶起作用的口服抗病毒药。Wilen 说，Paxlovid 是当前治疗的中流砥柱。

“这是一种很好的药物，效果很好，但已经出现了一些对它的耐药性，”他说。“目前，这是我们工具箱中唯一可以口服的药物。” 有效治疗的减少进一步凸显了迫切需要将一类新药物添加到工具箱中，理想情况下，是那些不易受速效耐药机制影响的药物。

阻断 mSWI/SNF 可保护细胞免受 SARS-CoV-2 侵害

首先，该团队发现破坏 mSWI/SNF 复合物可以阻止病毒进入人体细胞。由于已知 mSWI/SNF 可以调节基因的开启和关闭，因此他们假设它也可能在激活 ACE-2 受体中发挥作用。接下来，他们揭示了它的机制：mSWI/SNF 与另一种称为 HNF1A 的蛋白质结合，这是一种转录因子，它将其定向到编码 ACE-2 的基因。

破坏 mSWI/SNF 复合物后，细胞不再产生 ACE-2，并且对任何使用该受体的病毒的感染产生抵抗力。这包括许多冠状病毒。

靶向 mSWI/SNF 的小分子抑制剂已经由 Kadoch 创立的 Foghorn Therapeutics 开发，作为治疗多种癌症的药物正处于 I 期临床试验阶段。Wilen 和 Kadoch 发现，这类药物对 SARS-CoV-2 的多种变体有效——包括从耶鲁大学患者身上分离出的瑞德西韦耐药株——对细胞没有任何不利影响。“这证明了它可以成为对抗耐药性的真正重要的一线或二线工具的原理证明，”Wilen 说。

“此外，这说明染色质重塑复合物的药理学调节具有广泛的多疾病潜力，”Kadoch 说。“这些分子机器位于金字塔的顶端，负责管理在许多不同人类疾病中出错的基因表达程序——我们只是处于识别和探索它们效用的冰山一角。”

Wilen 认为，这些临床试验中的药物有可能被重新用于抑制当前和未来的冠状病毒。此外，Wilen 和 Kadoch 希望这项工作能够深入了解为什么某些人和特定细胞类型可能比其他人更容易感染冠状病毒。“未来的工作需要研究为什么有些人没有症状而另一些人会出现严重感染和死亡的潜在生物学原因，”Wilen 说。

COVID-19 不会是最后一次严重的病毒爆发。Wilen 的实验室研究在野生蝙蝠中传播的冠状病毒，他认为这种冠状病毒感染人类并引发下一次大流行的风险最高。其中许多病毒使用 ACE-2 作为受体，这意味着这项新研究可能是减缓或阻止下一次爆发的关键。

“无论是在几年还是十年后，我们都会有另一场大流行。我们对此准备不足，”他说。“最好的准备方式是尽可能多地准备好疫苗和药物，以便我们能够尽早抗击疫情，发挥最大效力。”