新研究揭示了小儿脑癌转移背后的罪魁祸首

新研究指出了儿童侵袭性脑癌转移的一个关键原因，并为未来治疗这些肿瘤提供了一种潜在的新疗法。

a，四个 MB 亚组（G3、第 4 组 (G4)、SHH 和 WNT）和未受影响（正常）组织中的基因表达热图。双重变化；错误发现率 (FDR) 小于 0.05。b，维恩图显示了 G3 相关基因和表观遗传基因之间重叠的 SMARCD3 表达。c，使用来自 MB 患者的转录组学数据显示 SMARCD3 mRNA 表达的小提琴图。ANOVA，方差分析。d，均匀流形近似和投影 (UMAP) 可视化（左）和小提琴图（右）显示基于来自 25 名 MB 患者的 scRNA-seq 数据的 SMARCD3 mRNA 表达。e，显示 SMARCD3 表达水平的箱线图（nG3 = 14，nG4 = 13，nSHH = 15，nWNT = 3）。f，根据 SMARCD3 mRNA 表达水平比较所有 MB 亚组（左）和仅 G3（右）患者的 Kaplan-Meier 生存曲线。g, 左, MB 组织微阵列中 SMARCD3 水平的 IHC 染色的代表性图像。对，仅基于 SMARCD3 水平比较所有 MB 亚组和 G3 患者生存分数的对数秩检验。h, GO 分析的 MB 中 SMARCD3 相关基因的前十个生物学途径。i，密度图（顶部）和箱线图（底部）显示转移状态（0，无转移；1+，诊断时转移）与 SMARCD3 mRNA（n0 = 397，n1+ = 176）和蛋白质（n0 = 23， n1+ = 20) 初级 MB 样本中的表达水平。j，RT-qPCR（顶部）和免疫印迹（底部）分析显示了六个 G3 MB 细胞系中的 SMARCD3 mRNA（n = 3）和蛋白质水平。k, 代表苏木精和伊红 (H& E) 图像显示源自 G3 MB 细胞系的六个原位异种移植模型中的原发性肿瘤（黄色虚线）和脑和脊柱转移性肿瘤（红色虚线）。图像代表三只独立的小鼠，获得了相似的结果 (k)。每个点代表一个大样本 (c,e,i) 或一个细胞 (d)。n 表示人类患者 (a、c、e、f、g、i) 或生物学独立样本 (j) 的数量。数据显示为平均值±标准差 P 值是使用双尾韦尔奇 t 检验和 FDR 校正（c、e、i）或双尾累积超几何分布（h）计算的。信用：i) 或生物学上独立的样本 (j)。数据显示为平均值±标准差 P 值是使用双尾韦尔奇 t 检验和 FDR 校正（c、e、i）或双尾累积超几何分布（h）计算的。信用：i) 或生物学上独立的样本 (j)。数据显示为平均值±标准差 P 值是使用双尾韦尔奇 t 检验和 FDR 校正（c、e、i）或双尾累积超几何分布（h）计算的。

在一篇论文中，匹兹堡大学和匹兹堡 UPMC 儿童医院的医师科学家发现，髓母细胞瘤劫持了正常脑细胞在其早期发育过程中使用的一项技能，然后操纵它来帮助肿瘤扩散。

“患有尚未转移的髓母细胞瘤的儿童可能有很高的长期存活率，但如果这些肿瘤已经扩散，则存活率会大大降低，”资深作者、神经病学助理教授 Baoli Hu 博士说。在皮特手术。“我们在该领域面临的长期挑战包括了解肿瘤如何扩散以及我们如何阻止肿瘤转移。”

脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因。最常见的恶性儿童脑瘤是髓母细胞瘤，它形成于称为小脑的大脑区域，美国每年诊断出约 500 例新病例。髓母细胞瘤通常通过手术治疗，然后进行放疗和化疗，但在多达三分之一的儿童中，肿瘤会转移或扩散到肿瘤起源以外的组织和器官。当肿瘤细胞扩散时，治疗就不再有效，而且结果很糟糕。

为了了解髓母细胞瘤细胞如何转移，Hu 和他的团队利用了患者和实验小鼠的数据。他们发现，与未扩散的肿瘤相比，转移性肿瘤中一种名为 SMARCD3 的基因水平明显更高。

他们还表明，SMARCD3 劫持神经发育信号通路以促进肿瘤细胞扩散。这些通路在小脑早期发育过程中被健康脑细胞使用，并在小脑成熟时关闭。

接下来，研究人员使用一种名为达沙替尼的药物靶向这些通路，该药物已被批准用于临床治疗白血病。在髓母细胞瘤小鼠模型中，达沙替尼优先杀死 SMARCD3 水平较高的转移性肿瘤，这表明该药物对正常脑细胞造成的伤害很小或没有，可以安全地治疗髓母细胞瘤转移患者。

“我们一直在从神经科学的角度思考髓母细胞瘤的转移，并了解大脑发育异常如何导致和影响脑肿瘤，”胡说。“这种方法帮助我们查明了髓母细胞瘤转移的基本机制，这将帮助我们为患有这种毁灭性脑癌的儿童开发安全、有效和个性化的治疗方法。”