肠道微生物如何帮助修复受损的肌肉

人体免疫系统的用途非常广泛。在其最熟练的多任务处理者中，T 细胞以其在从抗击感染到控制炎症再到杀死新生肿瘤等各个方面的作用而闻名。

现在，在一项令人惊讶的新发现中，哈佛医学院的研究人员发现，在肠道中产生的一类调节性 T 细胞 (Tregs) 在修复受伤的肌肉和修复受损的肝脏方面发挥着重要作用。

更意想不到的是，研究人员发现肠道微生物促进了 Tregs 的产生，Tregs 充当免疫治疗师，在身体周围巡逻并对来自远处受伤部位的求救信号做出反应。

该结果基于小鼠实验并于 2 月 22 日发表的，增加了越来越多的证据表明肠道微生物群在调节肠道以外的各种生理功能方面的重要性。此外，研究结果表明，肠道免疫细胞在抑制炎症和治愈肠道以外的损伤方面可能具有更广泛的作用。

“我们的观察表明，肠道微生物会驱动一类调节性 T 细胞的产生，这些调节性 T 细胞不断从肠道排出，并充当哨兵，感知身体远处部位的损伤，然后充当修复损伤的使者，”高级研究人员说。作者黛安·马西斯 (Diane Mathis) 是 HMS 布拉瓦尼克研究所的免疫学教授。

该团队警告说，这些发现是基于小鼠实验，并且仍有待在更大的动物和人类中复制。然而，这些结果提出了利用肠道微生物的力量来促进损伤恢复的有趣可能性。

Mathis 说，另一个诱人的可能性是有可能利用这一发现来设计脂肪肝疾病的治疗方法，脂肪肝是一种常见的疾病，在这种情况下，肝脏中的脂肪堆积会导致肝细胞损伤和死亡。

一个偶然的线索

调节性 T 细胞或 Tregs 是高度专业化的。它们存在于各种器官中，控制局部炎症并调节器官特异性免疫。

研究人员已经熟悉通常在结肠中发现的 Treg 类型。这些细胞在维持肠道健康方面发挥着重要作用，例如保护身体免受食物过敏原、结肠炎等自身免疫性疾病甚至结肠癌的侵害。研究人员还知道，肠道微生物通过控制 Tregs 的产生来调节肠道免疫力，但几乎没有证据表明肠道 Tregs 可以影响肠道以外的组织和过程。

因此，在对不同器官中的各种免疫细胞进行常规分类时，他们发现肠道 Tregs 与肌肉细胞混合在一起，这让研究人员感到困惑。这些结肠 Treg 很少在小肠和大肠之外被发现。

“我偶然发现了一些看起来非常相似的细胞，并且具有来自肠道的 Treg 的所有相同特征，”该研究的第一作者、HMS 免疫学研究员 Bola Hanna 说。“这引起了我们的注意，因为我们知道这些细胞是在肠道中产生的，并由微生物群塑造。”

为什么肌肉会含有肠道免疫细胞？该团队决定仔细研究一下。

验证可疑身份

为了验证他们不寻常的观察结果，研究人员首先必须确定他们在肌肉组织中发现的 Tregs 的真实身份。他们必须证明这些确实是他们看起来的结肠 Treg。为此，科学家们分析了细胞的分子特征。分析证实，这些确实是结肠样 Tregs。然后，科学家们用光标记结肠 Tregs，并在它们绕过老鼠尸体时跟随它们。研究小组观察到，这些带有光标记的细胞离开了小鼠的内脏并迁移到动物身体的其他部位。最后，他们研究了 Tregs 的抗原表面受体，这是一种标记每个细胞的独特条形码。

“我们在肌肉中发现的免疫细胞与肠道中的相应 Treg 细胞共享相同的条形码，”Hanna 说。

接下来，研究人员调查了这些细胞是否在肌肉再生中发挥了作用。

在一项实验中，经过基因改造而缺乏此类结肠 Treg 的小鼠肌肉恢复速度明显较慢。仔细观察愈合过程，研究人员发现这些动物在受伤的肌肉组织中有更高水平的炎症。当它们最终痊愈时，老鼠出现了肌肉疤痕或纤维化，这是肌肉修复不良的迹象。

为了确定肠道微生物是否促进了结肠 Tregs 的产生以治愈肌肉组织，研究人员给小鼠喂食抗生素以耗尽它们有益的肠道细菌。用抗生素治疗的小鼠更难从肌肉损伤中恢复过来。当它们的肠道微生物群恢复时，动物治愈肌肉的能力也会恢复。

进一步的实验表明，结肠 Tregs 通过抑制一种叫做 IL-17 的炎症信号来帮助肌肉愈合过程。在精确的时间窗口内降低该信号的水平可以缓和炎症反应，并有助于在愈合过程不再需要炎症时阻止炎症。

“当肌肉正在愈合时，你需要在特定时间范围内进行一定剂量的炎症，”汉娜说。“在没有这些肠道衍生的调节性 T 细胞的情况下，我们发现炎症的程度会变得更高并且持续时间更长，最终修复效果较差。”

接下来，研究人员想看看肠道免疫细胞是否更普遍地发挥了类似的损伤修复作用。

为了回答这个问题，他们在包括肝脏、肾脏和脾脏在内的各种器官中寻找肠道 Treg 的踪迹。所有这些器官都含有肠道 Treg，但含量低于受伤肌肉中的含量。为了确定肠道 Tregs 是否会随着这些器官的损伤而增加，研究人员在一组小鼠中诱发了脂肪肝疾病。脂肪肝病——以肝脏脂肪异常堆积为特征——可导致肝脏瘢痕形成、细胞死亡和器官损伤。

研究人员的实验表明，脂肪肝小鼠的结肠 Tregs 水平明显高于肝脏健康的小鼠——这一观察证实了肠道 Tregs 在控制肠道外炎症方面的作用。

此外，患有脂肪肝并且经过基因工程改造而缺乏肠道 Tregs 的小鼠的疾病结果明显更差，肝脏瘢痕形成更严重。研究小组得出结论， 这一发现证实了肠道 Treg 细胞在减少脂肪肝疾病炎症和瘢痕形成方面的保护作用。

治疗意义

该研究阐明了肠道微生物与免疫系统之间的重要相互作用，强调了肠道细菌在影响肠道外免疫功能方面可以发挥的多种作用。

但除此之外，结果强调了维持健康肠道微生物群的重要性。该研究提出的一个有趣问题是肌肉骨骼损伤患者使用抗生素治疗的时机，因为这些药物可能会通过破坏肠道微生物群来阻碍愈合反应。

“众所周知，抗生素可以根除有益的肠道微生物，作为其主要功能的附带损害，即杀死有害细菌，”马西斯说。“我们的结果进一步强调了明智使用抗生素的重要性，这一点很重要，原因远不止肌肉恢复。”

如果在后续研究中得到肯定，该结果还可以为使用有益微生物促进脂肪肝或受伤骨骼肌愈合的新疗法的设计提供信息。

作者补充说，更广泛地说，这些发现提出了肠道免疫细胞可能参与治疗全身其他各种器官损伤的可能性——他们计划在随后的研究中探索这个问题。