识别化疗脑背后的炎症细胞

一项针对小鼠的新研究表明，免疫细胞使大脑远离碎片但也会导致炎症，这可能是有时在一种化疗后出现注意力和记忆力问题的罪魁祸首。

化疗对小胶质细胞和星形胶质细胞免疫组织化学的影响。( A ) PVN 和 DG 中 Iba-1 免疫组织化学的代表性图像，( B ) PVN（虚线框）、PFC、DG 和 CA3 区域中 Iba-1 染色的定量，（C）P2ry12免疫组织化学的代表性图像PFC、DG 和 CA3，（D）PVN、PFC、DG 和 CA3 区域中 P2ry12 染色的定量，（E）PVN、DG 和 CA3 区域中 GFAP 染色的定量。n = 8–9/组；*化疗组和对照组之间的 p < 0.05。

研究人员此前表明（在《科学报告》上发表的研究成果中），给予紫杉醇（一种常用于治疗乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的药物）的雌性小鼠会出现与大脑炎症相关的记忆问题。接受安慰剂的小鼠没有出现被称为化疗脑的“精神迷雾”现象。

在这项研究中，该团队使用一种技术从接受了紫杉醇的小鼠大脑中删除了称为小胶质细胞的免疫细胞。这些细胞的丢失恢复了接受化疗的动物的记忆，并降低了它们大脑中的炎症。

“那是论文的高峰：我们证明了小胶质细胞是我们在紫杉醇中看到的认知障碍所必需的——行为被逆转了，”资深作者、俄亥俄州行为医学研究所研究员 Leah Pyter 说。州立大学。

俄亥俄州立大学医学院精神病学和行为健康副教授 Pyter 说：“当我们去除这些小胶质细胞时，它与对化疗的炎症反应减少有关。”“所以我们认为，当小胶质细胞被激活并变得促炎时，这就是最终影响神经元以损害记忆的原因。”

在这些研究中，小鼠从未患上癌症——该研究仅旨在研究紫杉醇的作用，紫杉醇通常与一种或多种其他药物联合使用，以确定为某些类型的乳腺癌提供最有效的治疗。作为癌症控制研究计划的成员，Pyter 还在研究肠道微生物组如何在化疗大脑中发挥作用。

在动物研究中确定化学疗法的副作用以及所涉及的细胞和途径是提出潜在干预措施的第一步，这些干预措施可以减轻这种重要的癌症治疗对身体和大脑的影响。Pyter 说，化疗药物通过杀死癌细胞起作用，但也会杀死其他分裂细胞，免疫系统清除由此产生的碎片被认为会引发炎症。

该团队预测，身体其他部位（称为外周）的炎症细胞正在发送信号，激活小胶质细胞在大脑中成为促炎细胞，这些信号与血脑屏障中的细胞相互作用——暗示三种潜在的目标区域。

“我们应该始终努力获得更有针对性的治疗方法。第一步是了解主要参与者是谁，”Pyter 说。“当我们寻找潜在的干预目标时，我们必须记住，癌症患者需要他们的外周免疫系统完好无损，才能对肿瘤细胞做出反应并清除它们。所以这很棘手。”

在这项新研究中，小鼠接受了六个周期的紫杉醇注射或安慰剂注射。研究人员发现，小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑中具有免疫作用但也执行多种功能以保持神经元健康的细胞）都被海马体中的化学疗法激活，海马体是这项工作的重点区域。

机器学习分析表明，与接受安慰剂的小鼠相比，接受化疗的小鼠大脑中的小胶质细胞产生了更多的促炎蛋白，并抑制了一种对认知相关神经元健康很重要的蛋白质。

一种抑制小鼠小胶质细胞生存所需物质的实验药物被添加到动物的食物中，以耗尽大脑中的小胶质细胞。具有正常脑免疫细胞水平的化疗小鼠在标准实验室测试中表现出记忆问题。相比之下，小胶质细胞耗尽的小鼠记忆得到恢复，它们大脑中化学诱导的促炎蛋白显着减少。

Pyter 说，与这种实验化合物类似的药物已被用于接受紫杉醇治疗的癌症患者，以靶向其他类型的免疫细胞，这表明暂时清除人体小胶质细胞可能是可行的。

“我们知道化疗可以挽救生命，但也有潜在的毒性。更好地了解化疗如何影响大脑可以开辟研究领域和干预措施，以改善我们癌症患者的生活，”副主任彼得希尔兹博士说。俄亥俄州立大学综合癌症中心和詹姆斯癌症医院和 Solove 研究所的执业胸部肿瘤学家。

Pyter 还表示，这些发现暗示紫杉醇可能对认知产生长期影响，因为小胶质细胞在免疫细胞类型中是不寻常的：它们寿命长，并且不会经常重新填充。

“小神经胶质细胞总是存在的——它们非常活跃，并且在寻找问题。在它们被激活之前它们可能看起来完全正常，然后它们对这种激活的反应可能会非常异常，”她说。“我们正在使用化疗作为激活它们的假设方法。但是假设一名癌症患者接受并完成了化疗。但后来，他们接受了手术或生活中的巨大压力 - 这将重新激活这些细胞并且他们可能会在以后出现奇怪的反应生活。”

“这个模型并没有模仿长期的副作用。但这是一个很大的问题，因为许多乳腺癌患者都能存活下来，而且副作用并不总是会消失。”