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早年生活压力会破坏大脑奖赏回路的成熟,促进疾病的发生

2023-2-28 12:46| 发布者: admin| 查看: 68| 评论: 0

摘要: 加州大学欧文分校的研究人员发现了一种新的大脑连接,可以解释早年生活中的压力和逆境如何触发大脑奖励回路的运作中断,从而为治疗精神疾病提供新的治疗靶点。该回路的功能受损被认为是几种主要疾病的基础,例如抑郁 ...

加州大学欧文分校的研究人员发现了一种新的大脑连接,可以解释早年生活中的压力和逆境如何触发大脑奖励回路的运作中断,从而为治疗精神疾病提供新的治疗靶点。该回路的功能受损被认为是几种主要疾病的基础,例如抑郁症、药物滥用和过度冒险。

内侧 BLA 中的 CRH/GABA 神经元投射到内侧 NAc 壳。a – c CRH +神经元输入到 CRH-ires-CRE 小鼠内侧 NAc 壳的逆行追踪。a AAV2-retro-CAG-FLEX-tdTomato-WPRE 病毒的构造和注射位置示意图,它允许逆行访问投射神经元,为 NAc 提供传入输入。b内侧 NAc 壳中局部感染的 CRH +轴突末端的共聚焦显微照片示例。c逆行追踪将内侧 BLA 识别为 CRH + NAc 输入的强大来源。d 3D 图像 ( z-堆; 0.5 μm 步长)确认共表达内源性 CRH(绿色)的 AAV 逆转录感染细胞(红色)在 BLA 中的定位;双标记神经元 = 黄色。e – g CRH 的顺行追踪+从 BLA 到内侧 NAc 壳的轴突投射。e,AAV1-DIO-tdTomato 构建体和病毒遗传实验设计。f病毒注射仅限于 BLA,g并且中央杏仁核 (CeA) 不存在,这通过 tdTomato 在 BLA CRH +神经元中的选择性表达显示。h BLA 起源的 CRH +内侧 NAc 壳中的轴突和末端。i - k病毒注入内侧 NAc 壳逆行感染 BLA 中的胞体。i在 BLA 的CRH +细胞中结合荧光原位杂交 (FISH) 和 GAD67 mRNA 免疫染色。箭头指向共定位的 GAD67 mRNA 和病毒报告标记。j BLA → NAc 细胞(红色)共表达内源性 CRH(绿色)和 vGAT(洋红色),但k不共表达谷氨酸能标记物 CaMKII。** = Calleja 主岛,ac 前连合,DB 对角带。i和k  = 10 µm中的刻度条。为了确认发现,对来自至少两窝独立窝的小鼠进行了病毒注射、投射评估和免疫组织化学评估。

在最近在线发表的一篇文章中,资深作者、UCI 唐纳德布伦教授和解剖学与神经生物学、儿科、神经学和生理学与生物物理学系特聘教授 Tallie Z. Baram 博士,以及主要作者 Matt Birnie 和作为一名博士后研究员,描述了童年时期因遭遇逆境而引起的大脑回路中的细胞变化。

“我们知道早年生活压力会影响大脑,但直到现在,我们还不知道如何影响,”巴拉姆说。“我们的团队专注于识别潜在的压力敏感大脑通路。我们在奖赏回路中发现了一条新通路,它表达一种叫做促肾上腺皮质激素释放激素的分子,它控制我们对压力的反应。我们发现不良经历会导致这条大脑通路过度活跃”

“这些途径的变化扰乱了奖励行为,减少了老鼠对乐趣、食物和性暗示的愉悦和动力,”她说。“在人类中,这种称为‘快感缺乏’的行为变化与情绪障碍有关。重要的是,我们发现,当我们使用现代技术抑制这条通路时,我们就会恢复大脑的正常奖赏行为。”

研究人员将所有表达 CRH 的连接映射到伏隔核(大脑中的愉悦和动机中枢),并发现了一个以前未知的由基底外侧杏仁核产生的投射。除 CRH 外,投射纤维还共表达 γ-氨基丁酸。他们发现,这种新途径在受到刺激时会抑制雄性小鼠的几种奖赏行为。

该研究涉及两组雄性和雌性小鼠。一只在生命早期遭遇逆境,在垫料和筑巢材料有限的笼子里生活了一周,另一只在典型的笼子里饲养。作为成年人,与通常饲养的小鼠相比,早期经历过逆境的雄性小鼠对甜食或性暗示兴趣不大。相比之下,经历过逆境的女性渴望丰富、甜美的食物。抑制该通路可以恢复男性的正常奖赏行为,但对女性没有影响。

“我们相信,我们的研究结果为早年逆境对大脑发育的影响提供了突破性的见解,特别是对控制许多情绪障碍背后的奖赏行为的影响。我们发现了以前未知的基底外侧杏仁核-伏隔核 大脑 通路的回路功能加深了我们对这种复杂机制的理解,并确定了一个重要的新治疗靶点,”Baram 说。

“未来的研究需要加深我们对早年不幸经历对行为的不同影响和性别影响的理解。”



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