伪装成外科腹部的新生儿多系统炎症综合征
摘要在世界范围内，已经有数千例儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 的报道。关于新生儿 MIS-C 的证据有限。我们提出了第一例新生儿在出生后 48 小时内出现的病例报告，其主要腹部体征模仿手术腹部。临床表现包括发烧、多器官功能障碍（胃肠道、心肺、肝脏和皮肤病）、阳性炎症标志物、高铁蛋白和高 D-二聚体水平。心肌酶 N-末端-pro-B-型钠尿肽以及 D-二聚体水平升高。血液、尿液、粪便和脑脊液培养物是无菌的。母亲和婴儿的抗 SARS-CoV-2 IgG 阳性，以及母亲与 COVID-19 接触的流行病学证据，确定了 MIS-C 的诊断。给予免疫调节药物（静脉注射免疫球蛋白和全身性类固醇）并显示出良好的临床反应。对危重新生儿 MIS-C 的高度怀疑可以改善结果。背景自 2019 年 12 月以来，SARS-CoV-2 的传播引发了全球范围内的重大健康危机。有证据表明，儿童通常症状较轻。在这场大流行病爆发几个月后，一些出版物描述了与 COVID-19 相关的儿童过度炎症过程，其特征类似于川崎病。儿童出现发热、多器官功能障碍和炎症标志物阳性，这一过程被标记为儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。根据 WHO 提出的定义，MIS-C 的诊断应考虑在 0 岁至 19 岁的儿童中，具有典型或非典型川崎病或休克的特征。在全球范围内，已报告了数千例儿童 MIS-C 病例。确切的机制尚不清楚，但据推测是在接触 COVID-19 后 4-6 周出现的感染后免疫失调。新生儿也有类似的表现。与年龄较大的儿童不同，该机制在新生儿中是独一无二的，因为 COVID-19 感染和随后导致 MIS-C 的炎症反应发生在两个不同的个体中。母体感染可能引发继发于经胎盘抗体转移的新生儿过度炎症综合征。迄今为止，只有四份涉及五名新生儿的病例报告描述了新生儿期 MIS-C 的表现。最近，Pawar等人描述了一个包含 20 名具有相似特征的新生儿的病例系列。前面描述的大多数新生儿主要表现为心肌或呼吸系统受累。我们提出了第一例新生儿在出生后 48 小时内出现的病例报告，其主要腹部体征模仿外科手术腹部并有多系统受累。从父母那里获得了知情同意。案例展示一名胎龄 39 周、出生体重 3300 g 的单胎男婴通过选择性剖宫产分娩给一名 34 岁的初产女性。母亲没有任何合并症，产前保健良好，TORCH（弓形虫病、其他病原体、风疹、巨细胞病毒、疱疹）血清学检查呈阴性，产前超声检查正常，没有败血症的危险因素。婴儿不需要复苏，Apgar 评分在 1 分钟和 5 分钟时分别为 8 分和 10 分。在产房进行延迟脐带结扎，同时立即进行皮肤接触护理。开始母乳喂养，他与母亲同住。在出生后 44 小时内，他出现过 1 次 38.3°C（101°F）的发烧，以及 1 次非胆汁性呕吐和腹胀，需要将婴儿转移到育儿室进行观察。怀疑早发性败血症，进行了血培养并开始静脉注射抗生素（氨苄青霉素和庆大霉素）。鉴于持续发烧、呕吐和进行性腹胀，他被转介到我们的新生儿重症监护室。入院时，婴儿昏昏欲睡，发烧 38.0°C (100.4°F)，心率 176 次/分钟，呼吸频率 68 次/分钟，咕噜声，周围寒冷，毛细血管再充盈时间延长 >3 秒，平均血压为 36 毫米汞柱，导管前氧饱和度为 97%。腹部明显膨胀且发亮（图 1A），伴有可见的肠袢和无肠鸣音。腹部压痛，但没有腹部变色。他在 24 小时内排便一次。没有皮疹、结膜发红或其他粘膜受累。没有水肿、淋巴结肿大或畸形。没有松动或癫痫发作的病史。临床过程以及适当的调查和管理如图2所示. 考虑到患儿呼吸窘迫和腹胀，择期插管，继续机械通气（患者触发通气模式，容量保证4 mL/kg）。给予静脉内扑热息痛 (15 mg/kg)，随后发热消退。给予生理盐水推注（30 分钟内 10 mL/kg），然后开始正性肌力支持（以 10 mcg/kg/min 注射多巴胺），之后血压在预期范围内。鉴于多器官受累和休克，抗生素升级为哌拉西林-他唑巴坦和奈替米星。考虑的原因是早发性败血症、肠闭锁、坏死性小肠结肠炎 (NEC) 和先天性巨结肠 (HD)。鉴于产妇在分娩前 4 周接触过 COVID-19，也怀疑是 MIS-C。图1(A) 显着腹胀（出生后第 2 天），肠管可见，腹壁发亮。(B) 坚固、硬化的溃疡伴枕骨处红斑（出生后第 5 天）（用粗箭头标记）。(C) 出生第 13 天的腹部：无腹胀，无可见肠袢，肠壁颜色正常。(D) 6 周后枕骨愈合溃疡：柔软、无硬结、无红斑（用粗箭头标记）。
图 2新生儿的临床过程（根据生命的每一天）。上框描述了临床特征；中间框描述实验室调查；下框描述了提供的治疗。C反应蛋白、C反应蛋白；IVIg，静脉内免疫球蛋白；实验室、实验室调查；NT-Pro BNP, N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide; TLC，白细胞总数。
调查实验室调查（在线补充表 1) 显示白细胞计数为 23 940 个细胞/µL，中性粒细胞：淋巴细胞计数比率为 3.2，血小板计数正常 (339 000/µL)。动脉血气显示 pH 7.18，二氧化碳分压 47 mm Hg，氧气分压 42 mm Hg，碳酸氢盐 15.5 mmol/L，碱过剩 -10.9 和乳酸 3.6 mmol/L。炎症标志物升高（降钙素原 10.76 ng/mL（正常范围：<0.5 ng/mL）和铁蛋白 156.4 ng/mL（正常范围：10–200 ng/mL））。C 反应蛋白最初在正常范围内 (2.1 mg/L)，在 48 小时内升至 13.7 mg/L。肝酶轻度紊乱（谷丙转氨酶 42 单位/L（正常范围：0-40 单位/L），天冬氨酸转氨酶 78 单位/L（正常范围：0-40 单位/L））；凝血参数异常（凝血酶原时间 17 秒，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 80.8 秒)；D-二聚体很高（1331 ng/mL，正常范围：0–500 ng/mL）。肾功能、电解质和甲状腺功能检查均在正常范围内。腹部超声显示轻度腹水。颅骨超声未提示颅内出血或实质病变。超声心动图显示心脏功能和冠状动脉正常，没有任何结构畸形的证据。心肌酶 N-末端 B 型钠尿肽原升高（4297 pg/mL，正常范围：<125 pg/mL），乳酸脱氢酶 (LDH) 升高（764 单位/L，正常范围：10-25单位/升）。心电图显示正常窦性心律。脑脊液 (CSF) 分析未提示脑膜炎。血液、尿液、粪便和脑脊液培养物均无菌。胸部 X 光显示正常充气，双侧肺浸润极少。腹部 X 光显示扩张的小肠和大肠，没有直肠气体，没有肠闭锁或 NEC 的放射学证据。补充材料
怀疑母体抗体诱导了 MIS-C，进行了检查。母亲和婴儿的 COVID-19 鼻咽逆转录酶 PCR (RT-PCR) 检测均呈阴性。用于 COVID-19 的婴儿直肠拭子 PCR (RT-PCR) 检测也呈阴性。对母亲和婴儿的外周血进行了快速血清学检测（Abbot Architect，阳性 >1.4 S/C），结果抗 SARS-CoV-2 IgM 无反应，IgG 有反应。母亲的抗体滴度为 35.7 个单位，而婴儿的抗体滴度为 30.3 个单位。母亲没有接种 COVID-19 疫苗。母亲在分娩前 4 周有 COVID-19 接触史，但无症状。鉴于是早产且分娩过程中没有 COVID-19 的危险因素，因此无法进行胎盘检查。
进一步治疗、结果和随访临床表现包括发烧、多器官功能障碍、阳性炎症标志物、高铁蛋白和 D-二聚体水平，以及母体接触 COVID-19 的流行病学证据，母婴血清学阳性可能属于过度炎症过程，可能是 MIS-C美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和 WHO 标准。第 2 天静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)（2 g/kg，超过 12 小时）（图 2）。与 IVIg 一起，开始静脉注射甲泼尼龙（1 mg/kg/剂量 12 次/小时）。发烧在 24 小时内消退，正性肌力药逐渐减量并在接下来的 48 小时内停用。他没有被遗忘。TPN（全肠外营养）开始了。考虑到手术原因，征求了儿科外科医生的意见。鉴于低血压和异常凝血，停止对比研究并继续保守治疗。他在第 5 天再次发烧和休克。在枕骨上发现新发的皮肤损伤（红斑性溃疡伴硬结，图 1B). 没有其他皮肤损伤或其他褥疮迹象。血气显示代谢性酸中毒。在上述临床恶化后，再次给予 IVIg (2 g/kg)。有良好的临床和生化反应。住院期间无发热、休克复发。他在出生第 9 天成功拔管，恢复室内空气。继续静脉注射类固醇 7 天，然后改为口服（泼尼松龙）。类固醇给药总持续时间为 3 周（1 周静脉内+2 周口服）。鉴于高 D-二聚体水平和延长的 aPTT，开始注射依诺肝素（1 mg/kg，每天两次，皮下注射）并持续 2 周。阿司匹林（3 mg/kg，每天一次，口服）在依诺肝素后开始服用并持续 4 周。上述药物治疗过程中无临床出血。腹胀逐渐消退（图 1C）。第 10 天开始少量进食，他对此耐受良好。肠内喂养逐渐增加，他在出生第 14 天开始接受全肠内喂养。没有再出现饲料不耐受。使用局部抗生素（莫匹罗星）保守治疗皮肤损伤，同时进行干燥护理和改变姿势。静脉注射抗生素 10 天。他在出生后第 16 天出院，接受口服类固醇（逐渐减量）、注射用依诺肝素、口服雷尼替丁、口服维生素 D 和纯母乳喂养。重复实验室参数显示出随着降钙素原、铁蛋白、LDH 和 D-二聚体水平下降而改善的趋势。2 周和 4 周后复查超声心动图正常，无任何冠状动脉扩张。无腹胀或饲料不耐受；因此，暂停了对 HD 的进一步检查。在第 45 天的随访中，婴儿进行纯母乳喂养；重量为 4.4 公斤；并且停止了类固醇和阿司匹林。D-二聚体、铁蛋白和凝血参数几乎正常化。枕骨处的皮损已经愈合（图 1D）。
讨论MIS-C 是一个不断发展的实体，在儿科年龄组有不同的表现。关于新生儿 MIS-C 的文献数据非常有限。该实体在新生儿中是独一无二的。因为感染和随后的过度炎症过程可能发生在两个不同的个体（母亲感染和新生儿 MIS-C）或者可能引发这种过度炎症过程的经胎盘炎症。确切的发病机制仍有争议。与以前的病例报告不同，我们报告了一例 MIS-C 新生儿，其腹部体征明显类似于手术腹部。尽管母亲没有症状且 SARS-CoV-2 的 RT-PCR 呈阴性，但与 COVID-19 患者的流行病学接触以及母亲和婴儿的抗体（抗 SARS-CoV-2 IgG）呈阳性最终确定了诊断。根据当前的 WHO 和 CDC 标准，我们的指示病例符合所有被标记为 MIS-C 的基本标准。Orlanski-Meyer等人描述了一名婴儿在出生 8 周时出现明显的胃肠道 (GI) 体征。与我们的病例不同，这名婴儿出现在新生儿期之后，并具有不同的表现特征，例如腹泻、呕吐和便血。胃肠道症状常见于患有 MIS-C 的较大婴儿和儿童。已发表的新生儿病例报告均未以胃肠道表现为主。Pawar等人描述的病例系列有 6 名新生儿 (30%) 具有 GI 特征。文献中描述了我们病例中典型的皮肤表现，表现为硬化性溃疡。这可能是由于凝血功能障碍，也可能是由于缺血性变化引起的。Kappanayil等人描述了类似的皮肤损伤。Pawar等人的案例系列还报告了一名新生儿的手掌和嘴唇脱皮。与之前的报告类似，我们的指示病例中的皮肤损伤通过保守措施得以治愈。有症状的新生儿出现此类皮肤损伤可能指向 MIS-C。鉴于 MIS-C 和多器官功能障碍（胃肠道、心脏、呼吸、血液、肝脏和皮肤病），我们给予 IVIg 两次，同时给予全身性类固醇。缺乏关于在该年龄组使用这些药物的大量证据。关于这些药物对儿童疗效的大型观察性研究的早期结果存在相互矛盾的结果。大多数描述新生儿 MIS-C 的病例报告和病例系列都使用了上述药物，并显示出良好的临床反应。然而，还需要对该年龄组进行进一步研究以证明其有效性。因此，本病例报告应提高儿科医生、新生儿科医生和产科医生对此类非典型表现的认识，并怀疑有 COVID-19 感染或流行病学接触史的危重新生儿的 MIS-C。高度怀疑可以导致早期诊断和良好结果。学习要点
[*]多系统炎症综合征应被视为所有危重新生儿的鉴别诊断，尤其是有 COVID-19 感染或流行病学接触史的母亲。
[*]典型的皮肤病变有助于诊断多系统炎症综合征。
[*]免疫调节药物（静脉注射免疫球蛋白和全身性类固醇）在此类病例中表现出良好的临床反应。
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