睾丸原发性孤立性结外 NK/T 细胞淋巴瘤的鼻窦复发
摘要由于解剖病理学和免疫组织化学的技术进步，WHO 于 2001 年首次发现了结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTCL)。它根据原发部位分为鼻和鼻外亚组。睾丸原发性孤立 NK/T 细胞淋巴瘤很少见。原发性睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤的典型复发部位是胃肠道、淋巴结、皮肤、脾脏和中枢神经系统。睾丸原发性 NK/T 细胞淋巴瘤的鼻部复发非常罕见，据我们所知，文献中尚未报道其他病例。作者报告了一名 35 岁高加索男子在初步诊断和治疗原发性孤立的 IE 期 ENKTCL 睾丸后 1 年鼻腔复发两次的病例。我们报告了鼻复发的临床和放射学表现以及所应用的不同治疗方式。孤立的睾丸原发性 NK/T 细胞淋巴瘤的鼻腔复发非常罕见。ENKTCL 是一种非常具有侵略性的实体，即使在早期阶段也是如此，因此需要包括化学疗法和放射疗法在内的多模式治疗方法。需要新的策略来治疗这种疾病。
背景
自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的不到 5%。它来自 NK 细胞，即先天免疫系统的溶细胞性淋巴细胞，负责对细菌和病毒感染的免疫反应。它几乎总是 (>95%) 与 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 相关，在淋巴瘤发生中起重要作用。最近，Barrionuevo等人 和 Kuo等人 通过原位杂交在所有检查的结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTCL) 中检测到 EBV 编码的小核 RNA (EBER-1)。NK/T 细胞淋巴瘤在亚洲国家和中/南美洲更常见，但在北美和欧洲是罕见的实体，发病率不到 1/1 000000。NK/T 细胞淋巴瘤在 80% 以上的病例中通常以鼻腔、鼻咽、口咽和鼻旁窦为原发部位受累，称为“鼻型”。即使大部分患者诊断为I/II期，放化疗后的复发率也高达30%以上。鼻外部位包括胃肠道、皮肤、肺、肝、骨和睾丸。这两个亚组具有相似的组织学和免疫表型特征，表达 CD2、细胞质 CD3 ε、CD56 和 TIA-1。鼻外表现的预后较差，复发和晚期患者预后较差。原发性睾丸淋巴瘤（PTL）被定义为睾丸是唯一受累部位，没有其他淋巴结或器官受累。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 占睾丸淋巴瘤的 70% 以上。与 DLBCL 相比，睾丸 ENKTCL 是一种罕见的实体，无论是原发性还是继发性。我们在此报告一名年轻患者的临床病例，该患者表现为睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤多次鼻窦复发。介绍了临床、放射学表现和不同的治疗方式。
案例展示
2015 年 10 月，一名 35 岁的白人男性接受了右侧睾丸肿块（测量 5、8×5、3×4、5 cm）的检查。睾丸癌的经典肿瘤标志物（LDH、APF 和 HCG）均为阴性。进行了睾丸切除术，并确定了 ENKTCL 的诊断。免疫组化显示 CD56、CD3、TIA-1 和 EBER 呈经典阳性；CD5、CD7、CD8 和 TdT 均为阴性，增殖指数较高，Mib-1 为 70%~80%。进行了 PET-CT 和骨髓活检的初步放射学评估，根据 Ann Arbor 分类显示 IE 期，没有任何其他淋巴结或结外定位。血液 EBV PCR 低至 130 cop/mL（正常检测阈值小于 100 cop/mL）。鼻腔纤维内镜检查正常，没有任何可疑病变。除了伴随的化疗（每周顺铂 30 mg/m²）外，患者接受了总剂量 40 Gy 的放射治疗。随后根据 SMILE 方案进行三个周期的化疗（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）。治疗后 3 个月的 PET-CT 放射学检查显示疾病完全缓解。EBV PCR 仍为阳性，为 389 cop/mL。患者在治疗后 7 个月出现左侧鼻塞，没有任何其他鼻部症状。鼻腔纤维内镜检查显示鼻腔底和两侧侧壁水平的黏膜肿胀，以左侧为主（图1A ）)，没有任何外生性病变的证据。CT、MRI和PET-CT成像（图2A、B）显示两侧鼻腔高代谢活动高度提示复发；没有证据表明睾丸复发，也没有其他可疑的淋巴结或结外病变。鼻腔深部黏膜下活检（图 1B) 证实了鼻腔复发性 NK/T 细胞淋巴瘤的诊断。组织学和免疫组化结果与右侧睾丸原发疾病相似。根据 GIDOX 方案对患者进行三个周期的化疗（吉西他滨、异环磷酰胺、地塞米松和奥沙利铂），然后根据 BEAM 方案（BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）进行强化化疗方案和自体干细胞移植. 在治疗结束时进行的 PET-CT 放射学评估显示对治疗的完全反应，没有任何残留的代谢活动或其他可疑病变的出现（图 2C）。鼻腔内窥镜检查显示黏膜外观正常。
图1
(A) 内窥镜显示左侧鼻腔黏膜肿胀，没有任何外生性病变。(B) 左侧鼻腔深部黏膜下活检显示肿瘤组织有重要浸润。
图 2
(A) CT 显示两侧鼻腔完全混浊，没有任何骨侵蚀。(B) PET 扫描显示鼻腔两侧高代谢活动 (SUV 8, 9)，怀疑复发性睾丸淋巴瘤。(C) 第一次鼻部复发治疗后的 PET 扫描显示完全缓解，没有任何残留的可疑高代谢活动。(D) 鼻部复发治疗结束后 4 个月进行的 PET 扫描显示左侧鼻腔中的高代谢活动 (SUV 6、5)，高度怀疑 NK/T 的第二次鼻部复发-细胞淋巴瘤。NK，自然杀手。
四个月后，常规临床检查显示鼻腔再次复发，黏膜同样肿胀，新的活检证实了这一点。PET-CT 仅显示一个小的轻度高代谢颈淋巴结（活检显示淋巴瘤阴性）（图 2D）。对鼻腔和颈部进行局部放射治疗（40 Gy），然后进行同种异体移植。该患者目前仍处于缓解期，距睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤首次鼻部复发已诊断 2 年。
结果和后续行动
治疗 IE 期右侧睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤七个月后，患者出现左侧鼻部复发，没有局部复发或任何其他器官受累。这种复发用挽救性化疗和自体干细胞移植治疗。鼻复发治疗结束时的放射学和临床评估显示完全缓解，PET-CT 上没有任何可疑的高代谢活动。缓解后 4 个月的常规随访显示左侧第二次鼻部复发，怀疑两侧颈部淋巴结受累（轻微高代谢，但活检显示淋巴瘤阴性），并且没有证据表明该水平复发睾丸或任何其他器官受累。这种新的复发接受了局部放疗在 NK/T 细胞淋巴瘤首次鼻腔复发诊断后 2 年，患者仍处于缓解期。
讨论
我们报告了一名年轻的白种人男性睾丸原发性鼻外 ENKTCL 的病例，其两次鼻部受累是唯一的复发部位。由于复发模式，我们决定描述这种情况。
文献报道了少数原发性睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤病例。Huang等人 最近描述了最大的系列他们在中国的 3 家医院收集了 21 例新病例。在研究期间，PTL 占所有 ENKTCL 的 0.72%。大多数病例是亚洲人。中位年龄为 45 岁。73% 在 I/II 阶段被诊断出来。新发睾丸NK/T细胞淋巴瘤患者2年总生存率为34%，中位生存期为15.3个月，提示该病的侵袭性和预后不良。即使在 I-II 阶段，2 年总生存率为 43%。在这篇综述中，睾丸外受累和复发的部位是淋巴结、皮肤、对侧睾丸、骨髓、脾脏、肾上腺和中枢神经系统。在这 21 例病例中，没有鼻腔被描述为复发部位。
Liang等人 早些时候报道了一系列 31 例睾丸 NK/T 细胞淋巴瘤，其中 15 例为原发性，16 例为非 PTL。在原发性睾丸病例中，继发传播部位为对侧睾丸、淋巴结、皮肤、脾脏、中枢神经系统和肝脏；仅在一个病例中，鼻咽部被描述为一个独特的复发部位。在 16 例非原发病例中，5 例继发于鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤，11 例最初为多器官受累，其中 2 例为鼻腔受累。自体干细胞移植在疾病复发中的确切作用仍未确定，然而，我们的患者似乎在挽救治疗后完全缓解。因此，我们决定增加干细胞移植，以便为他提供最大的持久反应机会。睾丸原发性 NK/T 细胞淋巴瘤的预后仍然很差，在鼻型中更是如此。在 Su等人发表的一系列 101 例台湾 ENKTCL 患者中，I-II 期患者的 5 年总生存率为 55% 和 72%。EBV DNA 是淋巴瘤负荷的替代生物标志物，应在疾病过程中进行跟踪。本例患者鼻腔内的两次复发提出了原发性鼻 ENKTCL 晚期伴有鼻腔临床下受累的问题，因为最初没有进行深度活检。然而，这个病例和上述系列中描述的病例表明，需要非常积极地治疗这些患者，类似于晚期患者，使用含有多化学疗法的 l-天冬酰胺酶，在这种疾病中非常活跃，并且由于高风险而需要高剂量的甲氨蝶呤脑部复发。应研究新的治疗方法和新的多模式治疗策略。
学习点
[*]首次描述了睾丸原发性孤立自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤的鼻部复发，以及其表现和应用治疗。
[*]鼻外 NK/T 细胞淋巴瘤在西方国家是一种非常罕见的临床实体，并且总是与 Epstein-Barr 病毒有关。
[*]尽管进行了多模式治疗，但预后很差，存活率非常低。
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