脑原发性神经内分泌癌
摘要神经内分泌肿瘤 (NENs) 是罕见的中枢神经系统发育报告的恶性肿瘤。一名 34 岁的女性被发现患有脑部原发性 NEN，10 年后再次复发，组织学相同。颅外 NEN 被排除在外。在最初的就诊后，她接受了 MRI 和正电子发射断层扫描/CT 的前 5 年常规监测，并接受了放射治疗，然后是顺铂和依托泊苷。这个案例突出了原发性 NEN 与 NEN 转移到大脑的差异，并且原发性 NEN 可能需要更长时间的监测。这很重要，因为原发性 NEN 和转移性 NEN 对大脑的预后差异很大，不应将其视为同等疾病。
背景
神经内分泌系统包括能够在全身产生神经内分泌肿瘤 (NEN) 的复杂细胞结构。这些细胞广泛分布在不同的器官中，并且在整个胃肠道、呼吸道和中枢神经系统 (CNS) 中都有很好的描述。虽然已知 NENs 会在上述所有系统中发展，但只有少数报告表明 NENs 主要来自大脑。神经内分泌细胞自然参与协调神经递质引发的生物活性物质的合成和释放。因此，NENs 具有独特的特性，例如分泌生理活性胺和肽基激素，这使得 NENs 保留了独特的识别方法。在过去的二十年中，NENs 的发病率显着增加。这被认为是继发于检测率的提高。虽然发病率在增加，但这些肿瘤仍然非常少见，仅占所有颅外恶性肿瘤的 4%–6%。 NEN 最常见于肺、肝和胃肠道。在极少数情况下，NEN 可以转移到中枢神经系统。NENs 患者发生脑转移的发生率<5%。此外，只有 1.4% 的转移性脑肿瘤是 NEN，这些病变大部分起源于肺原发灶。当患者确实出现脑部转移性 NEN 时，他们通常会出现其他局部和远处转移。通常，当发现大脑的 NENs 作为疾病的第一个迹象时，在进一步的诊断成像中会发现颅外原发性肿瘤。在首次诊断出颅外 NEN 的情况下，脑转移的平均时间为 13 个月。脑转移与预后不良有关，从诊断 CNS 受累起，中位总生存期为 8 个月。然而，转移性 CNS NEN 患者的主要死亡原因继发于全身性疾病进展本身，大多数病例与器官功能障碍（例如肝功能衰竭）有关。在这里，我们描述了一名 34 岁以前健康的女性，她出现颅内高压症状，据信是来自大脑的原发性 NEN。她接受了辅助调强放射治疗 (IMRT) 治疗，随后接受了四个周期的顺铂和依托泊苷治疗，十年后在同一区域局部复发了原发性 NEN（见图1-3）。尽管进行了大量的诊断测试，但从未发现其他原发性肿瘤来源。
图1
右侧丘脑附近复发的 T2 FLAIR 序列 MRI。
图 2
双侧出血性肿块的 T2 FLAIR 序列 MRI 再次出现在心房。
图 3
T2 FLAIR 序列 MRI 显示右心室附近再次发生。
案例展示
一名 34 岁女性，既往无明显病史，表现为头痛、恶心和呕吐加重。大脑 MRI 显示第三脑室靠近 Monro 孔有一个 1.5 厘米的奇异病变。随后，她接受了右额上侧开颅手术，切除了前上侧第三脑室肿块。最初，该肿瘤被描述为神经母细胞瘤，但转诊到专门的病理学实验室后描述它更符合 NEN。组织突触素和嗜铬粒蛋白呈强阳性，神经丝染色呈局灶性阳性（见图4）。上皮膜抗原 (EMA)、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)、神经元核抗原 (NeuN)、S-100、甲状腺转录因子-1 (TTF1)、CDX2 和胰腺电池，包括胰岛素、胃泌素、生长抑素、胰高血糖素、血管活性物质肠肽（VIP）和胰肽（PP）均为阴性，这有利于神经内分泌癌而不是神经母细胞瘤。
图 4
首次诊断时的肿瘤（图 A，H&E 部分）和 10 年后（图 B，H&E 部分）。肿瘤对细胞角蛋白 CAM5.2 呈阳性，具有典型的神经内分泌肿瘤（图 C）、嗜铬粒蛋白（图 D）和突触素（图 E）的细胞质点样染色模式。面板 F 显示 Ki-67 标记 (30%–35%)。
正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描和完整脊柱的 MRI 对颅外 NEN 的任何证据均呈阴性。她接受了总共 5400 cGy 的辅助 IMRT，然后是四个周期的顺铂和依托泊苷（剂量，75 mg/m 2）。治疗完成后，患者恢复了东部肿瘤协作组体能状态 0 的基线体能状态。她接受了 5 年的定期脑 MRI 和 PET/CT 随访，没有疾病复发或原发性颅外 NEN 的证据。首次就诊十年后，患者出现提示颅内压升高的症状。她在仰卧位时出现恶心、呕吐和严重头痛。
调查
脑部 MRI 显示双侧 3 cm 的心房肿块和较小的 1 cm 右侧丘脑肿块。她接受了右侧丘脑肿块切除术，最终病理证实为高级别神经内分泌癌，Ki-67 为 30%–35%。这与十年前收集的样本相同，并进行了与上述相同的组织病理学测试。垂体转录因子 PIT1、SF1、GATA-3、INI-1 和 SDH-B 也呈阴性。胸部、腹部和骨盆的 CT 图像对颅外 NEN 是阴性的，完整的脊柱 MRI 也是阴性的。
鉴别诊断
最初，人们认为她患有神经母细胞瘤，但该组织对突触素和嗜铬粒蛋白呈强阳性，神经丝染色呈局灶性阳性，提示 NEN EMA、GFAP、NeuN、S-100、TTF1、CDX2 和胰腺电池包括胰岛素、胃泌素、生长抑素、胰高血糖素、VIP 和 PP 均为阴性，这有助于排除其他几种原发性脑肿瘤和颅外 NEN。
治疗
术后护理因需要脑室腹腔 (VP) 分流的脑积水而变得复杂。随后，患者出现轻度左侧偏瘫和精神状态恶化，格拉斯哥昏迷评分为 14。左侧偏瘫通过物理治疗得到改善，并决定继续使用顺铂和依托泊苷（剂量，75 mg/m 2）由于先前对该疗法的良好反应和延长的无病间隔。进一步的放射治疗被推迟到化疗后，目的是减少细胞数量和减少放射量，以降低放射坏死或其他毒性的风险。
结果和后续行动
在医院接受了第一个周期的化疗后，她出院到当地的肿瘤科医生那里。在第二个周期的化疗期间，她出现了 VP 分流的进行性并发症，并最终在复发后 2 个月死于与颅内压升高相关的并发症。
讨论
据我们所知，我们的患者代表了第一个充分证实的关于脑室内原发性 NEN 的报告。神经内分泌细胞存在于多个器官系统中，并且原发性 NEN 可以在已描述这些细胞的所有系统中发育。第三脑室内的初始原发病变的位置也可能具有重要意义。室旁核是一组神经内分泌细胞，位于我们患者 NEN 区域的心室附近。虽然这些通常与垂体后叶激素的合成有关，但肿瘤转化是可能的。NEN 在临床上可根据激素产生增加是否相关而分为功能性或非功能性。此外，它们可以按解剖位置和等级分类。Ki-67 是增殖程度的函数，因为它在活跃分裂的细胞中表达。 NEN 的充分分类使临床医生能够确定最佳诊断方式、治疗方案并更好地了解疾病预后。虽然之前的病例表明一名 77 岁女性可能存在原发性 CNS NEN，但我们认为转移性病变与描述的表现更一致。 720 天的总生存期和 TTF-1 阳性的组织学表明该原发性 CNS NEN 是支气管肺源性的，尽管最初没有发现颅外原发性。此外，很少有其他关于轴外原发性 NEN 的病例报告。这些被描述在松果体、垂体附近和脑膜沿线。在本研究中，有几条信息加强了人们对这确实是大脑的主要 NEN 的怀疑。首先，肿瘤的位置位于大脑中具有已知神经内分泌细胞的区域。大多数转移性疾病最常发生在灰白色交界处的大脑区域。其次，该患者的无病间隔时间非常长，为 10 年，而脑部转移性 NEN 患者的总生存期通常仅为 10 个月。第三，患者的复发是在脑室内的局部区域。在最初诊断时和 10 年后复发时进行的广泛 CT 和 PET/CT 成像检查均未发现颅外疾病。这有力地表明大脑是疾病的主要和唯一部位。由于脑 NENs 患者的主要死亡原因继发于全身性疾病进展，因此预后可能与转移性脑 NENs 大不相同。原发性脑 NEN 似乎更类似于非转移性 NEN，后者的 10 年总生存率为 47%。NEN 检查中的标准成像包括 CT 和 FDG PET/CT。CT 成像识别未知原发性 NEN 中原发性肿瘤的敏感性为 95%。当 NEN 为高级别时，如本例中，FDG PET/CT 因其高代谢率而在检测它们方面具有出色的灵敏度。例如，一项研究发现 100% 经活检证实的高级别 NEN 均与 PET/CT 一起出现。我们的患者在整个病程中进行了多次 PET-CT，但未能找到另一个主要位置。需要更多关于正确治疗原发性脑 NEN 的信息。目前的数据表明，在转移性脑 NEN 中，放射治疗和手术可能是有益的。此外，在高级别 NEN 中建议使用铂类化疗。在我们的案例中，我们的患者在 IMRT 辅助顺铂和依托泊苷后缓解了十年。因此，在大脑的原发性 NEN 中，可以考虑使用这种方法进行治疗。在转移性脑 NEN 中，如果获得无病图像，建议以增加的时间间隔获得头部 MRI。然而，这个案例表明，终身每年 MRI 可能是检测复发的标准护理，但缺乏有关监测持续时间的数据。患者视角她的丈夫说：“如果我妻子的病历可以用来帮助他人，那将是家庭的荣幸，如果她知道自己仍在帮助需要帮助的人，她会很高兴的”。
学习点
[*]原发性 NEN 的预后与转移性脑 NEN 截然不同。
[*]由于晚期复发（>5 年）的风险，可能需要延长监测时间。
[*]原发性脑 NENs 患者有可能在治疗后有良好的反应并拥有高质量的生活。
[*]脑原发性 NEN 可接受的治疗选择是调强放射治疗，然后是依托泊苷和顺铂。
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