结核病诊疗新进展—华夏中医论坛

admin 发表于 2022-5-1 17:36:24

结核病诊疗新进展

摘要结核病 (TB) 是全球发病率和死亡率的主要原因。据估计，世界上 25% 的人口感染了结核分枝杆菌，有 5-10% 的终生发展为结核病的风险。结核病的早期识别和耐药性的及时发现对于遏制其全球负担至关重要。培养、直接显微镜检查、生物分子测试和全基因组测序是批准的诊断方法；然而，由于成本、当地资源、时间限制和运营商效率，它们的广泛使用往往受到限制。除了开发新技术之外，优化这些诊断的方法正在审查中。适当药物方案的选择取决于检测到的分离物的敏感性模式。目前，有16个新药在研治疗结核病I或II期临床试验，另有22个药物处于临床前阶段。随着这些新药的开发，其中大部分是口服药物，新的更短的治疗方案正在评估中。这些较短方案的目的是鼓励患者依从性，并防止复发或进一步耐药性的演变。筛查 TB 感染，特别是在易感人群中，为在发展为传染性 TB 疾病之前进行干预提供了机会。目前正在评估新的治疗方案，以评估该人群中较短治疗时间的疗效。此外，对该队列中暴露后疫苗的使用进行了广泛的研究。全球合作和专业知识共享对于我们实现全球根除结核病的最终目标至关重要。并防止复发或进一步耐药性的演变。筛查 TB 感染，特别是在易感人群中，为在发展为传染性 TB 疾病之前进行干预提供了机会。目前正在评估新的治疗方案，以评估该人群中较短治疗时间的疗效。此外，对该队列中暴露后疫苗的使用进行了广泛的研究。全球合作和专业知识共享对于我们实现全球根除结核病的最终目标至关重要。并防止复发或进一步耐药性的演变。筛查 TB 感染，特别是在易感人群中，为在发展为传染性 TB 疾病之前进行干预提供了机会。目前正在评估新的治疗方案，以评估该人群中较短治疗时间的疗效。此外，对该队列中暴露后疫苗的使用进行了广泛的研究。全球合作和专业知识共享对于我们实现全球根除结核病的最终目标至关重要。目前正在评估新的治疗方案，以评估该人群中较短治疗时间的疗效。此外，对该队列中暴露后疫苗的使用进行了广泛的研究。全球合作和专业知识共享对于我们实现全球根除结核病的最终目标至关重要。目前正在评估新的治疗方案，以评估该人群中较短治疗时间的疗效。此外，对该队列中暴露后疫苗的使用进行了广泛的研究。全球合作和专业知识共享对于我们实现全球根除结核病的最终目标至关重要。教育目标
[*]区分结核感染和结核病。
[*]了解诊断结核病和耐药性的不同方法。
[*]认识目前用于治疗结核病的不同药物和方案。
[*]能够讨论结核病感染中的结核病风险，并帮助患者就结核病感染的治疗做出明智的决定。
介绍结核病 (TB) 是全球发病率和死亡率的主要原因。结核病是由结核分枝杆菌 (Mtb ) 引起的，它通过空气中的飞沫传播。全世界大约四分之一的人表现出对Mtb感染的免疫反应，这种反应可以保持休眠或进展为活动性疾病形式。感染 TB 且没有疾病活动体征或症状的患者以前被认为患有潜伏性 TB，最近改为感染 TB。而患有活动性疾病的患者被称为患有结核病。感染 TB 的患者终生患 TB 病的风险为 5-10%，在不同的免疫缺陷状态下，HIV 患者感染 TB 病的风险每年增加 16% 。2019 年，全球估计有 1000 万新发活动性结核病病例。仅 8 个国家就有大约三分之二的病例出现，其中绝大多数在资源有限的情况下使卫生服务不堪重负。世界卫生组织 (WHO) 已认识到这一重大的全球疾病负担，该组织于 2016 年发起了终结结核病倡议。他们的目标是通过改进诊断和治疗实践以及开发预防策略，通过创新的研究和教育。到 2035 年，目标是在全球范围内将 TB 死亡率降低 95%，并将 TB 总发病率降低 90%。由于我们前人的工作，据估计，21 世纪迄今为止，全球已挽救了 6000 万人的生命。有效的结核病治疗取决于：
[*]及时诊断结核病和识别耐药性；
[*]促进和确保患者遵守治疗方案；
[*]强有力的接触者追踪和接触者的预防性治疗；和
[*]筛查高危人群的结核病感染。
正在进行广泛的研究，以开发准确、及时的检测耐药性的方法，即使在资源贫乏的环境中也是如此。许多有效的、毒性较小的药物正在开发中。此外，正在审查促进和确保药物依从性的方法。此外，在结核病预防的积极领域正在进行重要的研究，例如筛查和治疗结核病感染以及开发有效疫苗以阻止这种致命疾病的传播。本文的目的是：回顾目前结核病诊断和治疗的实践；概述正在开发的新诊断技术；讨论正在审查的新药物疗法和治疗方案；并审查疫苗接种的证据。
诊断提高结核病诊断的效率和准确性有助于提高治疗效果。当患者出现慢性咳嗽、咯血、发热、盗汗和体重减轻等典型症状时，应怀疑肺结核。肺外结核，包括结核性淋巴结炎、结核性脑膜炎、喉部结核、波特氏病和腹部结核，表现形式多种多样。应始终特别考虑可能暴露于结核病的患者，以及可能表现不典型的免疫功能低下患者。必须通过确认致病病原体Mtb的存在来进行诊断。采用多种方法来确认诊断。此外，必须强调早期发现潜在的耐药性。耐药性是一个日益严重的问题，威胁着全世界的结核病治疗。传统上，这被分为耐利福平结核病（RR-TB）、耐多药结核病（MDR-TB）或广泛耐药结核病（XDR-TB）。耐多药结核病对利福平（RIF）和异烟肼（INH）均耐药。最近，定义已更新为包括广泛耐药结核病前期，即满足耐多药结核病和对任何氟喹诺酮类药物 (FLQ) 耐药的 RR-TB 定义的结核病。XDR-TB 的更新定义是满足 MDR-TB/RR-TB 定义且对任何 A 组药物（即左氧氟沙星 (LFX)、莫西沙星 (MFX)、贝达喹啉 (BDQ) 和利奈唑胺 (LZD )) 。它取代了引用二线注射药物 (SLID) 的旧 XDR-TB 定义，突出了使用包含最近开发或重新利用药物的口服方案的趋势。尽管早期识别很重要，但在 2019 年新诊断为细菌学确诊结核病的患者中，只有 61% 的患者接受了 RIF 耐药性检测。这部分与在资源有限的设置中访问诊断有关。目前有许多方法可用且正在开发中，以确定耐药性。为了使这些诊断在全球范围内受益，他们需要在电力、设备和技术专长仍然有限的中心提供及时、准确、具有成本效益的结果。文化在合适的培养基中培养Mtb仍然是金标准诊断测试。样本可以在固体培养基（例如Löwenstein-Jensen 或 Middlebrook 7H11）或液体培养基（例如用于 BACTEC分枝杆菌生长指示管 (MGIT) 960 系统）中培养。两种介质的敏感性、特异性、污染率和检测时间差异很大，世界卫生组织提倡在可行的情况下双重使用系统。基于液体的系统出现的主要好处是检测时间快，通常将生长时间缩短一半，平均检测时间为 12.8 天，而之前提到的固体培养基为 25.1-25.5 天。然而，在资源有限的环境中，次优的实验室设施往往会限制其实际使用。虽然不建议将培养用作一线检测，但它仍然是结核病诊断的重要组成部分，其中持续培养阳性可以预测复发的可能性。
直接显微镜直接显微镜检查是一种快速且廉价的鉴定抗酸杆菌 (AFB) 的方法，其中大多数是分枝杆菌。传统上，应用 Ziehl-Neelsen (ZN) 染色，根据 AFB 的存在与否，将样品称为“涂片阳性”或“涂片阴性”。疗效取决于操作者，导致国际研究报告的范围广泛的敏感性和特异性，分别为 25.3-81.6% 和 83.4-99%。它在高危人群中甚至更不敏感，例如 HIV 患者和儿童。提高功效的方法包括使用汞蒸气荧光和发光二极管 (LED) 显微镜，这在很大程度上取代了传统的 ZN 染色。实验室技术人员的教育和质量保证是确保准确诊断的最有用方法之一，因为直接显微镜检查通常仍然是资源有限环境中可用的唯一诊断方法。与培养相似，直接显微镜检查仍然是监测治疗反应、测量传染性和预测诊断时涂阳患者复发可能性的一个组成部分。
分子测试鉴于培养和直接显微镜检查的局限性，WHO 建议将生物分子检测作为疑似患者的初步诊断检测。目前 WHO 认可的分子检测包括： Xpert MTB/RIF 和 Xpert MTB/RIF Ultra 检测（Cepheid, Sunnyvale, USA）；环介导等温扩增试验（TB-LAMP；Eiken Chemical，Tokyo，Japan）；Truenat MTB、MTB Plus 和 MTBRIF Dx 测试（Molbio Diagnostics，印度果阿）和侧向流尿脂阿拉伯甘露聚糖测定（LF-LAM；Alere 确定 TB LAM Ag，雅培，圣地亚哥，美国）。WHO 目前推荐 Xpert（MTB/RIF 或 MTB/RIF Ultra）或 Truenat（MTB 或 MTB Plus）作为疑似肺结核患者首选的初始诊断测试。它们是基于试剂盒的核酸扩增测试 (NAAT)，可在 2 小时内检测 TB DNA 的存在，以及与rpoB基因的 RIF 抗性相关的常见突变。Xpert MTB/RIF 和 Xpert MTB/RIF Ultra 检测也被 WHO 认可用于诊断儿童肺外结核和结核病。与培养诊断相比，Xpert 检测在诊断成人肺结核方面显示出 89% 的敏感性和 99% 的特异性。Xpert MTB/RIF Ultra 检测比 Xpert MTB/RIF 检测具有更高的灵敏度，但特异性较低，因为它无法准确区分休眠和活动 TB DNA。虽然推荐使用，但重要的是要记住这些检测降低了某些人群（例如儿童和同时感染 HIV 的患者）以及肺外结核病的敏感性。此外，这项技术价格昂贵，并且需要能够持续供电的实验室设施。为了在资源有限的环境中克服这一障碍，正在开发许多较小的电池供电技术。迄今为止，GeneXpert Omni (Omni; Cepheid) 似乎是最有希望被广泛使用的潜在候选者。在现实世界的分析中，它已被证明在外围医疗保健环境中使用时是一种具有成本效益的方法。它允许在护理点/附近进行诊断，从而避免与将样本运送到专业中心相关的进一步延误和成本。除了 Omni，Cepheid 还在开发 Xpert MTB/XDR 检测。它还旨在检测对 INH、FLQ、乙硫异烟胺 (ETH) 和 SLID 的耐药性。与其他 Xpert 检测类似，它是一种 NAAT，可在 90 分钟内检测出 16 个与耐药性相关的临床相关突变。与表型药物敏感性测试 (pDST) 相比，它在检测耐药性方面具有 94% 的敏感性和 100% 的特异性。在考虑 WHO 推荐之前，正在进行大规模的多中心临床试验，以确定其真实世界的功效，作为当前 Xpert MTB/RIF 和 MTB/RIF Ultra 检测的后续测试。该检测至关重要，因为早期识别耐药性是缩短药物治疗方案的先决条件，这将在本综述的其他地方进一步详细讨论。虽然大多数生物分子测试是 NAAT 检测Mtb DNA 的存在，但 LF-LAM 测试检测分枝杆菌细胞壁中存在的脂多糖。虽然发达国家的大多数国家都没有使用，但 LF-LAM 检测已被推荐用于 HIV 合并感染患者。这是一种尿抗原检测，通常在资源有限的环境中使用，在无法获得痰液样本的情况下特别有用。它对有结核病症状的 HIV 患者的敏感性为 42%。然而，它不能区分分枝杆菌种类，并且可以与其他真菌疾病发生交叉反应。因此，它仅在结核病高发地区的外围初级保健中心用作初始检测，以确定是否应转诊有症状的 HIV 患者进行进一步的确认检测。
线探针检测Mtb耐药性的另一种分子检测方法是线探针测定法 (LPA)。基因型 MTBDR plus和基因型 MTBDR sl (海恩生命科学有限公司，尼赫伦，德国) 用于检测Mtb及其相关的耐药性。WHO 批准的基因型 MTBDR plus采用一系列步骤来检测Mtb和rpoB和katG中的突变，它们分别赋予 RIF 和 INH 抗性。此外，它可以检测到inhA启动子基因的存在，这些基因赋予对低剂量 INH 的抗性，这些基因通常也与 ETH 和丙硫异烟胺抗性有关。该体外测试可在 <6 小时内提供结果。与传统的基于培养的药物敏感性相比，它在检测 RIF 和 INH 耐药性方面的敏感性为 78.5%，特异性为 100%。WHO 认可的基因型 MTBDR sl 2.0 检测还可以检测 FLQ（gyrA和gyrB）和 SLID（rrs和eis）的耐药性突变。报告的 FLQ 灵敏度和特异性分别为 100% 和 98.9%，SLID 为 89.2% 和 98.5%。在检测 FLQ 抗性方面甚至比 NAAT 更敏感，这种快速测试可以允许在患者中使用 FLQ，否则这些患者可能面临更长时间的治疗，可能需要临时使用 SLID。然而，这些测试并非没有限制，包括检测乙胺丁醇 (ETM) 和氨基糖苷类药物耐药性的低灵敏度，如实际分析中所证明的。与 Xpert MTB/XDR 检测类似，这些 LPA 提供了对耐药性的快速识别，因此患者可以开始使用适当的治疗方案，并且在等待标准的基于培养的药敏结果时没有机会发展进一步的耐药性，也是暴露于繁重的、较长时间的药物治疗方案且潜在毒性较高的患者。
全基因组测序（WGS）虽然 NAAT 和 LPA 测试是快速、可访问的诊断方法，但由于无法检测rpoB基因的利福平耐药决定区 (RRDR) 之外的临床相关突变，它们在检测耐药性方面的功效受到阻碍。虽然 95% 的耐药病例是由该地区的突变引起的，但也有一些公共卫生危机是由于对由该地区以外的突变引起的暴发的漏诊造成的。一个这样的例子是 I491F 突变，它导致了斯威士兰的耐多药结核病暴发，并且仍然是一个严重的公共卫生问题。另一个限制是无法将沉默突变与阻碍药物疗效的突变区分开来，从而提供更高的假阳性耐药结果。WGS 对整个Mtb基因型进行了全面审查，基于培养的敏感性测试具有 96% 的一致性。它提供了对治疗耐多药结核病所需的大多数药物的基因型敏感性。虽然基因型和表型敏感性之间的临床相关性仍有待充分阐明，但在根据基因型结果分配 pDST 概率方面取得了进展。最初，低收入国家的公用事业受到成本以及对强大设施和技术专长的要求的限制。然而，随着结核病诊断微流体方法的不断技术进步，WGS 很可能在全球范围内的护理点可用。对于一些国家来说，它不仅是病例诊断的重要工具，而且通过协助追踪暴发中的结核病接触病例来制定公共卫生政策。未来，随着对与结核病耐药有关的基因组学知识的提高，WGS 很可能在根据患者感染的Mtb菌株确定的特定基因组为每个患者量身定制结核病治疗方面具有革命性的意义。
基于培养的药物敏感性测试（DST）如前所述，液体培养的主要优势是生长速度快，这导致更广泛地使用基于液体肉汤的方法，例如 MGIT。BACTEC MGIT 960 是一个全自动系统，可在 2 周内提供结果。目前基于培养的药敏试验仍然是确定耐药性的金标准。目前使用的两种方法是临界浓度和最低抑菌浓度（MIC）。经典地，临界浓度被定义为抑制 95% Mtb生长的药物的最低浓度存在应变。由于正在进行的研究，这些临界浓度会定期更新，最近降低了确定 RIF 抗性所需的临界浓度，从而使基因型和表型敏感性结果之间更加一致。或者，MIC 方法定义为在体外完全抑制Mtb菌株视觉生长的药物的最低浓度。经过国家参考实验室完成的大量工作以及国际讨论和协议，欧洲联盟制定并验证了新的参考 MIC 协议。
胸片计算机辅助检测鉴于上述检测方法在时间、成本和基础设施方面的限制，很明显需要在高负担地区提供负担得起的、可访问的筛查方法，以协助进行风险分层以分配进一步的检测。一种这样的建议方法是使用计算机软件对胸部 X 光片进行数字解释，并分配一个分数来指示结核病的可能性。最常研究的软件是 CAD4TB，目前是第 6 版。与 NAAT 相比，CAD4TB 在检测 TB 疾病方面已被证明具有 90-100% 的敏感性和 23-45% 的特异性。它的表现与专家临床医生和放射科医生相似，但也存在类似的陷阱，包括肌肉骨骼发现掩盖的疾病以及区分旧疤痕和新疾病。它的用途是用于高负担区域，这些区域可能缺乏现场易于获得的放射专业知识来及时解释胸部 X 光片。它可以帮助外围健康中心确定哪些患者需要进一步的分子检测。血清生物标志物另一种潜在的分类测试方法是血清生物标志物。事实证明，设计一种准确的生物标志物来支持不同种族、艾滋病毒状况和结核病部位的敏感性是很困难的。然而，最近发现了九种蛋白质生物印记，这似乎在所有这些队列中仍然有效。使用纤维蛋白原、α 2 -巨球蛋白、C 反应蛋白、基质金属蛋白酶 9、甲状腺素运载蛋白、补体因子 H、干扰素-γ、干扰素-γ 诱导蛋白 10 和肿瘤坏死因子-α 作为宿主生物印记证明了 92% 的敏感性和72% 的特异性从其他疾病中确定结核病。如果在商业水平上可用，这种血清检测可以快速有效地确定哪些患者需要进一步检测。值得注意的是，这些生物标志物中的大多数是炎症标志物，因此在患者及其不同的代谢和疾病状态之间存在很大差异。评估血清生物标志物作为治疗反应的预测因子、复发的可能性以及结核病感染与活动性疾病的预测因子将在别处讨论。治疗除了获得准确和及时诊断的研究外，在开发安全、有效、可耐受的治疗方案方面还有大量工作正在进行。治疗的目标不仅是根除疾病，而且是防止由疾病本身或所用药物的副作用引起的长期发病。据报道，85% 的患者成功治疗了药物敏感性结核病 (DS-TB) 。耐药形式的功效较低，为 57%，并且可能是多因素的。为了反映这一点，鉴于研究强调了患者偏好和这些药物的成本效益，在可能的情况下，出现了口服药物方案的趋势。我们需要提供一种治疗方案，不仅有助于实现我们根除结核病的全球目标，而且要以反映患者意愿的方式，并以此促进他们的依从性。目前的治疗目前批准用于结核病治疗的药物及其显着的副作用总结在表 1中。

DS-TB 倾向于遵循标准的 6 个月制度。这包括为期 2 个月的 RIF、INH、吡嗪酰胺 (PZA) 和 ETM 治疗的强化期，然后是为期 4 个月的 RIF 和 INH 治疗的延续期。如果分离株对 RIF 和 INH 都敏感，则可以停止 ETM。如果出现以下情况，延续期应延长至 7 个月：初始胸片上出现空洞；2个月时痰持续增长；或者如果由于单一耐药性或药物副作用而不能使用 PZA。还应考虑将免疫抑制患者的这一阶段延长至 7 个月，例如 HIV、糖尿病、恶性肿瘤或与免疫抑制相关的药物的患者。不良结果与高级别涂片阳性（至少 3+）最相关，并且取决于腔的大小，以及胸部 X 光片上的疾病程度。目前耐药结核病的治疗更为复杂，总结在表 2中。最值得注意的是较长的治疗时间，涉及通常耐受性差的药物组合。两个主要国际咨询机构（WHO 和联合 ATS/CDC/ERS/IDSA 临床实践指南）在最佳药物选择和持续时间方面也存在细微差异。虽然 WHO 建议在强化治疗阶段只需要使用四种药物，但 ATS/CDC/ERS/IDSA 建议在此阶段继续使用五种药物。ATS/CDC/ERS/IDSA 基于五药组更高的成功率（93.9%对89.7%；调整优势比 (aOR) 3.0对1.2；两组的风险差异为 8%）。此外，他们认为其中一种药物可能由于毒性而需要停用。然而，鉴于两组之间存在模棱两可的风险差异，WHO 维持四种药物就足够了，前提是已知易感性且不太可能出现毒性。降级到包含三种或四种药物的持续阶段是基于类似的证据。传统上，耐多药结核病需要治疗 15-21 个月。或者，对于之前未接受过超过 1 个月二线药物治疗且已排除 FLQ 耐药的患者，它确实允许缩短 9-12 个月的所有口服方案。此外，患者不应有广泛的疾病。这种较短的方案包括 4 个月的六种药物（FLQ、氯法齐明（CFZ）、ETH、PZA、INH（高剂量）），然后是 5 个月的 FLQ、CFZ、ETH 和 PZA。BDQ 在该方案的前 6 个月同时使用。与包含注射剂的较短方案相比，由于提高了成功率和依从率，提出了这种低确定性证据的有条件建议 (aOR 1.9 (95% CI 1.6–2.4))。（注意，无论易感性状态如何，都使用 INH）。

目前，世界卫生组织推荐对 RR-TB 的治疗与 MDR-TB 保持一致。由于耐药性的不同模式，广泛耐药结核病和广泛耐药结核病更难治疗，因此在开始治疗之前，应始终向国家和国际结核病专家联盟寻求建议。
新疗法：药物目前，有 16 种新药处于 I 期或 II 期临床试验，还有 22 种其他药物处于发现或临床前开发阶段，如图 1 所示. 在这些正在进行临床试验的药物中，有11种新化学类别的药物。其余药物中，TBAJ-587和TBAJ-876是二芳基喹啉类，类似于BDQ，而地哌唑胺、苏替唑胺和TBI-223是恶唑烷酮类，类似于LZD和环丝氨酸。截至发稿时，自 2019 年 pretomanid (Pa) 获批以来，尚未有新药进入 III 期试验或获批上市监管。新药类别中一个有希望的候选药物是 telacebec。它通过抑制负责 ATP 合成的分枝杆菌细胞色素 bc1 复合物来诱导细菌细胞死亡。一项概念验证试验表明，痰液清除率提高，不良事件水平与目前批准的药物相当。如果正在进行的临床试验的结果继续反映这一点。这将是一项重要的成就，因为许多其他正在开发的药物与现有药物的分类相似，因此由于对毒性或耐药性的担忧，它们在相对同类药物的添加或替代位置的使用将被排除。值得注意的是，这些正在开发的药物主要是口服制剂，这是由于患者的偏好，因此具有更大的依从性和治愈的潜力。目前正在开发的新型抗结核药物。新疗法：分娩途径虽然这不是一个新颖的想法，但人们对吸入路线的兴趣已被重新点燃。许多药物递送方法已被证明对动物有效，并且其他优点包括减少剂量和全身毒性。然而，它可能对胸外疾病没有益处，也不太可能达到足够的治疗血清浓度。类似于在非结核分枝杆菌中使用雾化氨基糖苷类药物，吸入疗法增强结核病治疗的潜力可能在于作为口服或注射药物方案的辅助疗法。迄今为止，尚未发表类似试验的数据，调查其在Mtb疾病痰液清除中的功效。
新疗法：制度在这种可能影响世界四分之一人口的疾病中，令人震惊的是，自 20 世纪中叶以来，在推进 DS-TB 治疗方案方面没有取得任何进展。目前，国际共识指南继续支持大多数 DS-TB 病例的标准 6 个月治疗方案，对于耐药病例需要专家意见的不同较长治疗方案。然而，许多研究正在评估较短的治疗方案，目的是提高患者的依从性，降低复发风险和耐药性的演变，如表 3 所示。
[*]1) DS-TB

[*]根据 12 个月的涂片或培养阴性结果，最近显示，利福喷丁 (RFP) 联合 MFX 的较短 4 个月方案不劣于目前的标准 6 个月方案，且主要不良反应没有增加事件。
[*]SimpliciTB 小组评估了 4 个月的方案，包括 BDQ、Pa、MFX 和 PZA，以代替标准的 6 个月方案。虽然有人说不应保留任何药物，但鉴于需要为耐药病例保留有效的药物选择，这种方案不太可能被推荐为 DS-TB 的一线治疗 .
[*]TRUNCATE-TB 试验在为期 2 个月的方案中再次缩短，处于招募阶段。这种多臂方法将评估 4-5 种目前批准的口服抗结核药物的组合，每天给药 8 周，有可能延长至 12 周。
[*]RIFASHORT 和 ReDEFINe 研究正在评估高剂量 RIF 在 DS-TB 中的风险收益比。HIRIF 试验为这些正在进行的试验提供了证据基础，该试验发现，在使用高于 WHO 目前推荐的 RIF 剂量的患者中，痰液清除率增加，而毒性没有相关增加。
[*]2) 耐药结核病

[*]a) RR-TB

[*] • 目前关于 RR-TB 的建议在很长一段时间内一直被认为存在争议。这些较长的治疗方案可能会使单耐药患者接受不必要的长时间和有毒的药物治疗方案，并且还排除了 INH 治疗的益处。BEAT TB 正处于注册阶段，与南非目前的做法相比，评估 6 个月的 BDQ、LZD、delamanid (DLM)、LFX 和 CFZ 的疗效。
[*] • 更新的 STREAM2 研究正在评估一种更短的治疗 RR-TB 和 MDR-TB 的同时多臂方法。他们的四种方案基于：目前的 WHO 实践；孟加拉国政权；40 周的全口服方案；以及 28 周的口服方案，经过 8 周的强烈方案，还涉及 INH 和卡那霉素 (Kan) 。
[*]b) 耐多药结核病

[*] • 等待 2020 年 12 月完成的 NEXT 试验的结果。该组将 6-9 个月的 LZD、BDQ、LFX、PZA 和 ETH 或 INH（高剂量）与当前的护理标准进行比较。
[*] • TB-PRACTECAL 因干预组的卓越结果而提前停止，干预组由 6 个月的 BDQ、Pa、LZD 和 MFX 方案组成。正在等待完整的结果。
[*] • SimpliciTB 还在评估一种治疗 RR-TB/MDR-TB 的方案，该方案由与 DS-TB 方案（BDQ、PZA、MFX、Pa）相同的药物组成，但为期 6 个月。
[*] • DELIBERATE 正在完成一项 II 期安全性试验，审查 BDQ 和 DLM 联合治疗的安全性和药代动力学。鉴于更新的共识指南，这些药物通常会一起使用，我们必须为整个治疗过程中可能出现的潜在危害提供证据基础。
[*] • endTB 由无国界医生组织管理，正在评估一种多臂方法，结合全口服方案的不同组合，为期 39 周。与 STREAM2 研究类似，这是唯一一项同时审查多种新药组合的多臂试验。
[*]c) 广泛耐药结核病

[*] • ZeNix 试验是目前唯一一项审查广泛耐药结核病或广泛耐药结核病患者治疗方案的试验。使用 BDQ、Pa 和 LZD (BPaL) 或安慰剂共 26 周，他们的目的是评估痰液转化率。该试验也是少数几个在治疗后对患者进行长期随访的试验之一，并且在治疗结束后对患者进行了 78 周的复查。来自其前身 Nix-TB 试验的数据显示，在 MDR 或 XDR-TB 患者治疗后 24 个月时，88% 的良好结果。根据 WHO 指南 [ 51 ] ，该 BPaL 方案目前可用于耐多药结核病患者的业务研究条件下。

虽然其中许多试验证明了改进结核病治疗方法的前景，但在全球范围内实施它们之前，我们必须看到关于它们的疗效和复发率的长期数据。令人担心的是，这些患者可能有极好的短期结果，但疾病很快就会复发，并增加了产生耐药性的可能性。
新疗法：辅助治疗除了较短的治疗方案，使用新的或重新使用的药物外，还研究了改变宿主免疫反应的方法，以改善治疗结果并预防结核病的永久性发病率。如前所述，在感染Mtb后，宿主可以抑制细菌复制进入潜伏状态，或者宿主不堪重负并发展为活动性疾病。缺乏和过度炎症状态都与 TB 疾病的发病率和死亡率有关，这表明调整平衡的免疫反应对生存至关重要。随着对所涉及的途径和亚细胞反应的了解不断发展，正在开发新的治疗靶点以协助所谓的“宿主定向治疗”方法中的细菌静止。已经提出了许多药物靶点，主要集中在调节巨噬细胞活性。建议的辅助疗法包括维生素 D、依维莫司、金诺芬和新型抗炎化合物 CC-11050。试验数据的初步结果表明，这些化合物都不能提高痰转化率。然而，接受 CC-11050 或依维莫司的患者在治疗后增加了 FEV 1（1 秒内用力呼气量）的恢复，这可能巩固了对感染的平衡免疫反应的作用。
新疗法：未来展望未来，结合新药、改变持续时间和更有效地测试对治疗的反应，每个患者都可能有量身定制的结核病治疗方法。通过像 PredictTB 这样的研究，旨在确定预测反应和复发可能性的生物标志物和影像学表现，我们将能够为每位患者设计一种具有更高特异性的药物组合和持续时间。类似的技术甚至可能有助于在早期临床试验中开发更有效的药物。此外，至关重要的是，所有机构都可以负担得起开发的任何新药或新技术，最重要的是资源匮乏环境中的医院，全球结核病负担的大部分持续存在。

依从性尽管正在进行研究，但 DS-TB 的治疗几十年来一直保持不变。这种高效的治疗方案往往患者耐受性较差，治疗期间经常出现“药物假期”。当然，这增加了耐药性复发和演变的可能性。此外，耐药结核病患者必须忍受更长的治疗方案，并伴随着相关的副作用。在等待开发和批准毒性较小的方案时，我们可以采取许多措施来改善治疗的不良反应并提高患者的依从性。研究表明，以患者为中心的综合方法，包括营养、经济和心理支持，完成率更高。此外这方面的证据基础是通过对大多数观察性案例研究和案例队列的系统评价提供的，因此需要在该领域进行随机研究以确定正式的联系。直接观察疗法直接观察治疗 (DOT) 多年来一直是结核病治疗的标准护理。前提是，如果每周多次目睹药物摄入，患者更有可能遵守。目前的建议是，它应该在耐多药或广泛耐药结核病病例中实施，或者用于有复杂或脆弱护理需求的患者，例如无家可归、合并精神疾病或成瘾。关于 DOT 疗效的系统评价存在相互矛盾的结果。众所周知，基于社区的 DOT 似乎是最有效的策略，因为它对患者的破坏性较小，因此更有可能维持他们的依从性。近年来，人们的注意力转向了智能手机技术的使用。视频观察治疗 (VOT) 已被建议作为一种破坏性更小的依从性监测形式。患者可以将药物摄入视频上传到安全平台以供日后观看，也可以在与他们的医疗团队一起直播时拍摄。VOT 已被证明具有更高的吸收率和患者偏好等级。虽然这似乎可以提高依从性，因此复发的可能性应该较小，但这项研究没有足够的能力来评估这一点，也没有在适当的时间间隔跟踪复发率。目前，爱尔兰一家三级医院正在进行一项真实世界的疗效和成本效益研究。预防毫无疑问，结核病感染的负担将持续数年。然而，我们有机会阻止这些患者中的许多发展为活动性疾病。在发展为结核病的高风险人群中筛查结核病感染仍然是全球倡议的具有成本效益且必不可少的组成部分。在某些人群中，建议通过认可的干扰素-γ 释放试验（QuantiFERON-TB Gold In-Tube 和 T-SPOT.TB）或传统的结核菌素皮肤试验进行筛查。世卫组织建议临床判断在解释这些测试时至关重要，并警告说，最脆弱人群的假阴性率更高。可持续发展目标的另一个重要组成部分是强有力的公共卫生政策，以协助追踪指示病例的接触者和早期治疗接触者。此外，在开始任何预防性治疗之前，必须谨慎地排除活动性结核病的存在。目前，在已知指示病例对药物敏感的情况下，WHO 提倡使用 4 个月的 RIF 或 6-9 个月的 INH 进行治疗。RIF 和 INH 的 3 个月组合也被批准，尽管由于潜在的毒性而很少使用。此外，与 6 个月的 INH 治疗相比，每周 INH 和 RFP 3 个月显示出相同的疗效和毒性，而 INH/RFP 组的依从性水平更高。此外，1 个月的 RFP/INH 治疗方案在预防 HIV 感染患者的结核病方面并不劣于 9 个月的 INH 单药治疗。然而，这一方案尚未得到主要国际财团的认可。对有结核感染证据的 DS-TB 病例的结核接触者的建议与上述相同。对于耐多药结核病病例的接触者，目前的建议是使用 FLQ 治疗 6-12 个月，加或不加第二种药物。如果由于指示病例的耐药性而无法使用 FLQ，则应考虑使用 ETM 和 PZA 进行治疗。无论使用何种方案，保持严格的依从性以确保疗效和防止耐药性至关重要。目前，治疗的决定是基于基于类似病例资料的进展为活动性疾病的可能性。展望未来，我们可以通过准确确定哪些患者将发展为活动性结核病，从而大大提高这种干预的成本效益。人们希望答案在于血清转录生物标志物和基于宿主反应的基因特征。最近，一个四蛋白生物标志物组在确定潜伏性结核病的活动性方面显示出 67.3% 的敏感性和 96.3% 的特异性。由于其较低的炎症特征和影响我们免疫反应的个体特异性混杂因素，结核病的这种亚临床阶段可能难以解释。转录组学研究的最新结果总体上令人失望，但可能表明这些小组在已知 TB 感染的有症状患者中的作用以及他们在即将到来的 6 个月内进展为 TB 疾病的风险。
疫苗接种鉴于目前结核病感染的流行，以及相关的终生发展为活动性疾病的风险，我们通过完全停止传播来保护后代免受这一负担至关重要。随着对Mtb易感性和发病机制所涉及的细胞过程的深入了解，科学家们已经能够识别出在疫苗接种中发挥作用的各种潜在靶标。其核心是细胞免疫反应，需要上调 T 辅助细胞 (Th)1，下调 Th2 和调节性 T 细胞反应。似乎Mtb也认识到需要适应这种低炎症表型，更现代的菌株显示出比以前看到的更短的潜伏期和更高的毒力。全球唯一获批的结核病疫苗仍然是卡介苗 (BCG)，可有效降低 TB 引起的严重儿童疾病的风险，在 10 岁以下的人群中，结核性脑膜炎和粟粒性结核病的发病率降低了 85%。还注意到接种卡介苗的婴儿提高了存活率并降低了其他儿童感染的发生率。这一观察结果可能继发于 BCG 通过先天免疫细胞的表观遗传修饰引发先天免疫的能力。疫苗接种可分为预防性暴露前、预防性暴露后或治疗性。疫苗也可以根据其生化形式进行分类：减毒活疫苗、灭活疫苗、蛋白质亚基疫苗或重组疫苗。对于这些形式中的每一种，目标都是针对结核病发病机制的各种细胞或亚细胞成分。MTBVAC 是一种暴露前减毒活疫苗，在临床前试验中显示出可喜的结果，其对 TB 的保护作用高于 BCG。这种活疫苗基于转基因突变型Mtb菌株，该菌株含有对Mtb在巨噬细胞中的生长和随后的毒力很重要的转录因子的缺失。VPM1002 是另一种重组 BCG 活疫苗，目前正在进行 III 期研究，以评估其不仅可以预防感染，还可以预防已经感染者的活动性疾病。这种疫苗可以改变 T 细胞免疫反应并增强 Th1 免疫，这在结核病发病机制中很重要。另一个有希望的暴露后候选疫苗是 M72/AS01E，这是一种亚单位疫苗，可预防 54% 的已感染Mtb患者的成人肺结核，因此可能是世界四分之一人口的潜在挽救生命的干预措施。该疫苗也称为 Mtb72F，包含两种免疫原性蛋白，可促进 T 细胞增殖和干扰素-γ 释放。如果要实现 END TB 策略，则需要及时进行进一步的随机对照试验。
结论结核病治疗的前景一片光明。以前从未有过如此全球性的努力为结核病患者开发新技术和治疗方法。结合这些进步，我们有可能将每位患者的治疗基于他们自己的蛋白质生物印记以及他们受到影响的Mtb菌株中突变的基因组表达。如果我们要实现全球根除结核病的目标，我们必须继续在国际范围内合作和分享我们的专业知识，以确保每位患者获得适当的治疗和支持，以克服他们的结核病诊断，而不会出现明显的发病率。自我评价问题
[*]1. 估计世界人口中有多少比例感染了结核病（即证明先前接触过结核病的免疫学证据）？

[*]a) 5%
[*]b) 10%
[*]c) 25%
[*]d) 50%
[*]2. 以下哪一项是 WHO 推荐的用于诊断结核病的一线检测？

[*]a) 文化
[*]b) 生物分子测试（例如Xpert MTB/RIF 或 Truenat MTB）
[*]c) 线探针检测（例如Genotype MTBDR plus）
[*]d) 血清干扰素-γ释放试验
[*]3. Pre-XDR-TB 定义为对利福平、异烟肼和其他药物耐药的结核病？

[*]a) 利奈唑胺
[*]b) 二线注射药物（如阿米卡星）
[*]c) 氟喹诺酮类药物（例如莫西沙星）
[*]d) 贝达喹啉
[*]4. 以下哪些方案目前未被世界卫生组织推荐用于结核病的预防性治疗（即结核感染的治疗）？

[*]每天使用利福平（10 mg·kg -1最高 600 mg），持续 4 个月
[*]每天异烟肼（5 mg·kg -1最多 300 mg），持续 6-9 个月
[*]每天服用利福平（10 mg·kg -1最高 600 mg）和异烟肼（5 mg·kg -1最高 300 mg），持续 3 个月
[*]利福喷丁（900 mg，如果体重>50 kg，如果更轻则调整）和异烟肼（15 mg·kg -1最高 900 mg）每周 1 个月

建议的答案1. c.2. b。3. c.4. d。

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