SARS-CoV-2 感染对早产的影响
摘要尽管出版物正在迅速增加，但有关 SARS-CoV-2 感染对孕妇影响的信息仍然有限并提出了挑战。本研究的目的是确定 SARS-CoV-2 感染对早产的影响。我们在一家仅接受 COVID 的医院进行了一项前瞻性观察性研究，其中包括 34 名感染 SARS-CoV-2 和早产的孕妇，而对照组则包括 48 名早产的健康妇女。研究组剖宫产率为 82%，对照组为 6%。我们观察到早产与 COVID-19 症状（咳嗽p = 0.029、发烧p = 0.001 和寒战p= 0.001)。早产的风险与较低的氧饱和度值（p = 0.001）和广泛的放射学肺部病变（p = 0.025）相关。早产的COVID-19孕妇年龄较大，出现严重呼吸道症状加重、氧饱和度下降、炎症标志物增加、肺部严重病变和淋巴细胞减少。
关键词： COVID-19；孕妇；胎龄；早产; 出生率；SARS-CoV-2
一、简介2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 于 2020 年 3 月 11 日被宣布为大流行病。对于孕妇，早期研究报告的 SARS-CoV-2 感染病例死亡率约为 25%。这些研究没有发现表明孕妇易感性增加的证据。然而，最近的研究表明，由于心肺和免疫系统的参与，这种病毒在死亡率和发病率中的作用，这可能决定了怀孕期间对 SARS-CoV-2 感染的异常反应。
即使发表的文章数量在增加，有关孕妇、胎儿和新生儿预后的 SARS-CoV-2 感染信息仍然有限。有研究描述了孕产妇和新生儿 SARS-CoV-2 结果的患病率，并表明 COVID-19 孕妇的早产风险可能增加。本研究的目的是评估 SARS-CoV-2 感染对 COVID 阳性孕妇早产的影响。
2.方法
我们进行了一项前瞻性队列观察研究（基于 STROBE 声明），其中包括感染 SARS-CoV-2 和早产的孕妇。患者在“圣约翰”医院、“Bucur”妇产医院接生，这是一家仅限 COVID 的三级医疗机构。自 2020 年 3 月 19 日起，“Bucur”妇产科被罗马尼亚卫生部指定为妇产科，仅负责与妇产科 SARS-CoV-2 感染病理相关的工作。
进行该研究的中心获得了布加勒斯特公共卫生局的运营许可，仅用于妇产科病房的 17 个位置和专门为 COVID-19 患者提供的重症监护病房的 6 个位置。在这种情况下，只有怀孕的 SARS-CoV-2 阳性患者被收治并接受治疗，我们充当了整个罗马尼亚南部（超过一半的罗马尼亚人口，约 1900 万人）的三级转诊中心。
因此，在整个 SARS-CoV-2 感染患者队列中，我们选择了 2020 年 3 月至 2021 年 6 月的早产妇女，作为研究组。该研究获得伦理委员会的批准。患者在签署知情同意书后被纳入。我们将 SARS-CoV-2 感染和早产 (COVID-19) 研究组与 2018 年 3 月至 2020 年 3 月期间住院的早产健康女性 (非 COVID-19) 的历史对照组进行了比较部。该研究是非随机的。使用DRG（诊断相关组）代码O.60选择对照组进行早产。
纳入标准为：单胎妊娠、自然妊娠、胎龄 24 至 36 周、RT-PCR（实时聚合酶链反应）检测 SARS-CoV-2 阳性、活胎（超声胎儿存活率）和成年女性（范围：18-47）。
排除标准是：18 岁以下、ART（辅助生殖技术）、妊娠相关病理、死产、多胎妊娠、早产史、宫颈机能不全、子宫托或环扎，以及拒绝进行不同的检查或治疗。
分析的参数是：产妇年龄、流产史、产次、胎膜破裂、出生胎龄、持续感染 COVID 的天数、出生类型、COVID-19 症状、产妇和新生儿进化、CRP（C 反应蛋白）水平、白细胞和淋巴细胞值，以及胸部 X 光片。所有变量均来自患者的观察文件。
使用 Statistical Package for Social Sciences SPSS Statistic 软件版本 23 (Armonk, New York, NY, USA) 进行统计分析。（SPSS）。记录频率和描述性数据以及相关性。p值< 0.05 被认为具有统计学意义。Pearson 相关用于双变量变量。
3. 结果
在研究期间，我们的三级中心接受了 377 例 COVID 19 妊娠和 238 例分娩（204 例足月和 34 例早产）。整体早产率为14.28%；在我们诊所之前的非 COVID 时期，这一比率为 8.2%。
我们的研究包括 34 名 SARS-CoV-2 感染和早产的妊娠患者，而对照组为 48 名患者。
在对照组中，我们有 8 例极早产（<28 周胎龄，7 例中度早产（28 周至 31 周胎龄）和 33 例晚期早产（32 周至 36 周+6胎龄），而在 SARS-CoV-2 组中，有 3 例极早产、4 例中度早产和 27 例晚期早产。比较对照组和研究组的特征如表 1所示.
表 1. 患者的临床特征。
研究组的产科特征相似。与健康女性相比，患有 COVID-19 的 41 岁以上孕妇早产的比例更高。在 COVID-19 组中，与对照组相比，我们观察到极早产的百分比较低，中晚期早产的百分比较高。两个研究组之间的主要和显着差异是在 COVID-19 早产患者中进行的剖宫产率最高。由于临床适应症、严重的产妇临床状况和胎儿窘迫（表 2 ），在 COVID-19 期间剖宫产率增加，这也证明了诱导早产率增加的合理性。
表 2. 剖宫产适应症。
我们观察到 COVID-19 早产组的剖宫产率在此期间有所增加（82%），其中两个最常见的迹象是症状加重，例如严重急性呼吸窘迫（33.5%）和胎儿窘迫（24.6%），相比之下，以先前剖腹产和胎儿窘迫为适应症的非 COVID-19 组仅为 6%。
COVID-19 诊断的平均孕周为 33.8 ± 8.2 周，7.4% 的女性在妊娠早期被诊断出，9.7% 在妊娠中期被诊断出来，82.9% 在妊娠晚期被诊断出来。63.2% 的病例无症状。最常见的症状是咳嗽（23%），其次是呼吸急促（21.6%）和发烧（12.2%）。总体而言，82% 进行了剖宫产，18% 进行了阴道分娩。
根据 RT-PCR 检测结果呈阳性后的时间间隔分组的组分布如表 3所示，从中我们可以观察到早产比例最高的是发病前 4 天的患者。
表 3. 研究组中与 COVID-19 相关的特征。
关于生物标志物，我们发现 CRP（C 反应蛋白）值与出生胎龄 ( p = 0.001) 或白细胞计数 ( p = 0.001) 之间存在负相关。因此，早产的风险随着炎症标志物值的增加而增加（表 4）。淋巴细胞计数与 COVID-19 症状和分娩的必要性间接相关。淋巴细胞数量较少的患者有更严重的 COVID-19 症状，并且更经常接受诱导早产（p = 0.001）。
表 4. CRP 水平。
在感染 SARS-CoV-2 的孕妇组中，早产与出现 COVID-19 症状（咳嗽p = 0.029、发烧p = 0.001 和寒战p =0.001）之间建立了强相关性。早产的风险与血氧饱和度降低（p = 0.001）和广泛的肺部影像学病变（p = 0.025）相关；对患者采取了所有标准保护措施进行了胸部 X 光检查。因此，在本研究中，早产的风险随着中度和重度感染 SARS-CoV-2 的增加而增加。
我们还发现严重的母体症状（如呼吸窘迫）与新生儿的结局之间存在很强的相关性（p = 0.001）。患有严重呼吸窘迫的妇女分娩的新生儿需要新生儿重症监护。研究组围产儿死亡率约为5.9%，主要与早产有关。诊断时的胎龄、出生体重和母体通气支持是与胎儿不良结局相关的主要危险因素。
症状的严重程度与剖宫产率相关（p = 0.034）。经历过严重呼吸道症状恶化的患者主要通过剖宫产分娩。共有 20.59% 的患者出现不良结局，在分娩前后进行机械通气和插管以及转入重症监护病房可以提供更高程度的支持。
4. 讨论
由于妊娠期发生的呼吸系统的适应性解剖和生理变化，孕妇对呼吸道病原体的易感性较高，这些病毒感染可诱发妊娠并发症。
本研究的目的是确定 SARS-CoV-2 感染对早产的影响，我们证明，由于严重的母体临床状况和胎儿窘迫，在 COVID-19 期间剖宫产率较高。非 COVID-19 组。在严重的母体症状（如呼吸窘迫）与新生儿不良结局之间观察到强相关性（p = 0.001）。
Oltean 等人的综述表明，与孕妇相比，COVID-19 女性的 ICU 入院率、剖宫产率、先兆子痫、前置胎盘、妊娠糖尿病、胎盘早剥、早产和 CRP 水平升高没有 SARS-CoV-2 。在我们的研究中，我们发现 CRP 水平升高是早产的危险因素。
症状严重的女性更容易出现早产等不良后果，即使怀孕本身似乎不会加重 COVID-19 肺炎的临床特征或症状。我们的研究揭示了相同的模式。
炎症标志物水平升高是与其他免疫介导过程相关的风险因素，被认为在早产综合征中发挥作用。
根据 Silva 等人的说法，炎症状态可促进先兆子痫、宫内生长受限或早产等疾病。根据我们的临床研究，胎龄随着炎症标志物水平的升高而降低，因此炎症状态也可能是 SARS-CoV-2 相关妊娠中早产的促进因素。
我们发现，COVID-19 组的极早产率降低，而对照组的中度至晚期早产率增加。在丹麦的一篇评论中，在 COVID-19 封锁期间，极早产率也有所下降。
作为 DiMascio 等人。发现，COVID-19 感染母亲的胎儿不良围产期结局的主要决定因素是母体通气支持、感染时的早孕期和低出生体重。我们发现严重的母体症状（如呼吸窘迫）与新生儿的结局之间存在很强的相关性。我们的研究结果表明，在 COVID-19 的妊娠中，围产期死亡率也有所增加，主要与早产有关。诊断时的胎龄、出生体重和母体通气支持是与胎儿不良结局相关的因素。
自 COVID-19 流行以来，疑似或确诊 SARS-CoV-2 感染的孕妇在没有其他产科指征的情况下接受了剖宫产，以降低产时传播的风险，正如一些作者所表明的那样. 根据 Bellos 的荟萃分析，从目前可用的病例系列中，在 SARS-CoV-2 妊娠中发现的早产和剖宫产数量高于预期。几项研究已经确定，在大流行期间，早产和剖宫产的发生率有所增加。有队列研究描述了患有严重疾病的患者的风险限制，可能伴有相关的合并症。可能增加早产、胎膜早破、早产和胎心异常风险的主要因素是发热和低氧血症，但患有轻度至中度疾病的孕妇也会发生早产。大流行期间产前护理的变化和压力的增加也可能增加早产的发生率。多项研究的局限性之一是自发性早产与医源性早产没有区别。
从我们的结果中可以看出，与非 COVID 患者相比，由于严重的母体临床状况和胎儿窘迫，早产和剖宫产的发生率有所增加。除非需要提取胎儿来改善母体氧合，否则 SARS-CoV-2 感染不是分娩的指征。有几项研究描述了早产与 COVID-19 感染之间的直接关联。从大流行开始，大多数确诊感染 SARS-CoV-2 的孕妇通过剖宫产分娩，没有其他产科指征。
在一项队列研究中，COVID-19 孕妇的其他不良结局，例如先兆子痫、早产和紧急剖宫产，是导致胎儿死亡率高的原因。在我们的研究中，分娩类型与 COVID-19 症状之间存在很强的相关性。剖宫产分娩的所有有症状的孕妇。在 Allotey 的分析中，与全球参考率相比，在 COVID-19 大流行中观察到早产率增加。在我们的研究中也观察到了同样的发现。阴道早产率相对较低（5-6%），与目前的一般人群相当。
确诊感染 SARS-CoV-2 的孕妇的胎盘特征与围产期结局相关，并且确定胎盘模式表明没有明确的证据表明 SARS-CoV-2 经胎盘传播或对轻度和围产期结局产生显着影响重症病例。多项研究报告没有证据表明胎盘、羊水或脐带血中存在 SARS-CoV-2。由于没有垂直传播的证据，COVID-19 不是剖宫产的指征，以防止在驱逐期间传播。在我们的研究中，在出生后 24 小时和 48 小时内，通过 RT-PCR 检测没有确认新生儿感染 SARS-CoV-2。
与 Papanou 的荟萃分析结果相似，本研究发现，由于医源性参与，大流行期间早产率增加。在我们开始研究时，尚未批准孕妇接种 SARS-CoV-2 疫苗。因此，没有孕妇接种疫苗，我们无法确定它对降低孕产妇、分娩和新生儿结局的风险有何影响。根据 Heather S. Lipkind 等人的研究，与未接种疫苗的孕妇相比，妊娠期间接种 COVID-19 疫苗与整体早产或低胎龄无关。现有数据表明，怀孕期间接种疫苗与抗 SARS-CoV-2 向胎儿传播的抗体有关，但经胎盘和母乳抗体对新生儿的保护水平尚不清楚。
我们研究的局限性在于：患者数量减少，该研究是在大流行的第一阶段进行的，没有证据表明抗 SARS-CoV-2 疫苗可用于孕妇。同时，在我们的 COVID 专属中心接受治疗的患者人数提供了我国感染 SARS-CoV-2 的孕妇人数最多的群体，也可以认为是主要优势。
SARS-CoV-2 大流行对产科人群和新生儿的影响是一个激烈辩论的主题，其结果不可预测，而且病毒变体的致病性和传染性经常发生变化。考虑到早产 SARS-CoV2 对早产的影响的发病率和死亡率是一个激烈争论的问题。
5。结论
本研究调查了在为这些患者提供独家护理并在罗马尼亚拥有最高水平经验的三级中心中与 COVID-19 相关的早产的主要特征。早产的 COVID-19 孕妇是老年妇女，她们经历了严重的呼吸道症状恶化、氧饱和度降低、炎症标志物增加、肺部广泛病变和淋巴细胞减少。早产主要由剖宫产引产，新生儿比健康母亲分娩的新生儿更需要重症监护。
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