奥卡西平和低钠血症
抽象的背景和目的：低钠血症是接受奥卡西平 (OXC) 治疗的患者最常见的不良反应之一。OXC 引起的低钠血症的不同危险因素被描述为年龄、女性、剂量和与其他药物的联合在我们的临床实践中，我们注意到更长的 OXC 治疗时间可能与更高的低钠血症风险相关，因此，在这项研究中，我们旨在评估可能增加 OXC 诱导的低钠血症风险的因素。材料和方法：数据是从我们立陶宛健康科学大学考纳斯诊所医院神经内科的临床数据库中回顾性收集的。样本分为三组：OXC 消费者（n= 31)、其他抗癫痫药物 (ASM) 消费者 ( n = 43) 和不存在 ASM 的对照 ( n = 31)。所有组均按年龄和性别进行匹配。低钠血症定义为<136 mmol/L。结果：OXC 患者 (61.3%) 的低钠血症发生率明显高于其他 ASM 患者 (5.4%) 和对照组 (3.2%)。OXC 组的平均血清钠浓度为 133.1 ± 5.1 mmol/L。OXC 治疗患者中严重低钠血症的发生率为 19.4%；该亚组比中度低钠血症和正常钠血症患者的年龄更大，并且与正常钠血症亚组相比，OXC 治疗持续时间更长。OXC 治疗的平均持续时间为 8.7 ± 5.5 年，范围为 1 至 21 年。血清钠浓度和 OXC 治疗时间呈显着负相关（r = -0,427，p = 0.017）。OXC 治疗每年使低钠血症的风险增加 1.3 倍（OR = 1.326，95% Cl 1.027–1.712，p= 0.031)。其他因素（性别、年龄、多种药物、OXC 剂量和血清浓度）与低钠血症的发生没有显着相关性。结论： OXC 治疗时间较长是低钠血症发生和严重程度的重要因素。
关键词：
一、简介奥卡西平 (OXC) 是一种口服药物，用于治疗局灶性癫痫，可用于单药治疗和辅助治疗。OXC 与卡马西平 (CBZ) 和醋酸艾司利卡西平一起属于二苯并氮杂甲酰胺类推定的电压门控钠通道阻断抗癫痫药物 (ASM)。所有这类药物都可能发生低钠血症，但 OXC 更常见。它通常是无症状的，但在严重的情况下会导致癫痫发作频率增加、呼吸窘迫，甚至昏迷。在 OXC 治疗的患者中，低钠血症的患病率从 17.9% 到 73.3% 不等。
这种不利影响的可能病理生理机制包括 OXC 对肾集合管的直接影响或增强其对循环加压素的反应性。
加压素激活环磷酸腺苷 (cAMP) 的产生。通过中间机制，cAMP 激活水通道蛋白迁移到顶端质膜并增加水渗透性。前列腺素 E2 (PGE2) 通过减少 cAMP 的产生来抑制这一过程，而 OXC 抑制 PGE2 的形成。结果，肾脏吸水量增加，而渗透压和钠浓度降低。
已经描述了 OXC 诱导的低钠血症的不同危险因素。以前的研究表明，老年或 OXC 与其他药物联合使用会增加低钠血症的风险。林等人。据报道，在癫痫患者中使用 OXC 与血清钠水平的剂量依赖性降低有关。OXC 诱导的低钠血症的遗传预测因子尚未确定。在我们的临床实践中，我们注意到较长时间的 OXC 治疗可能与较高的低钠血症风险相关，因此，在本研究中，我们旨在评估可能增加 OXC 诱导的低钠血症风险的因素。
2。材料和方法
回顾性数据来自我们立陶宛健康科学大学考纳斯诊所医院神经内科的临床数据库。我们评估了 2021 年 1 月 1 日至 12 月 31 日就诊的患者病例。样本分为三组：OXC（单药或多药）消费者（n = 31），其他 ASM（卡马西平、丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪） , 或左乙拉西坦) 消费者 ( n = 43), 并控制缺席 ASM ( n = 31)。对照组新诊断或疑似癫痫，并在 ASM 处方前接受了常规实验室检查。所有组均按年龄和性别进行匹配。
符合以下标准的患者被纳入本研究：确诊或疑似癫痫的成年人以及包含临床信息的病例记录：ASM 和其他药物的使用、剂量、ASM 治疗的持续时间（ASM 治疗的持续时间由进行实验室检查时的第一张处方）、血清钠、肌酐、血糖、ASM 浓度和伴随疾病。我们临床实验室的血清 ASM 水平采用液相色谱法测定，OXC 浓度的参考范围为 10-35 µg/mL。
患有其他可能影响钠水平的疾病（例如，怀孕、使用利尿剂、肾上腺功能不全和垂体功能减退以及肾衰竭）的个体被排除在外。低钠血症定义为钠浓度低于 136 mmol/L，128 至 136 mmol 为中度低钠血症，低于或等于 128 mmol/L 为重度低钠血症。
收集了以下数据：人口统计信息（性别、年龄）和临床特征（ASM、钠浓度、ASM 治疗持续时间）。
该研究设计经立陶宛考纳斯立陶宛健康科学大学生物医学研究伦理委员会批准（编号 BE-2-107，2020 年 11 月 23 日）。
统计分析使用 Shapiro-Wilk 检验对连续变量的数据进行了正态性检验。对于超过两组的比较，我们进行了参数和非参数方差分析（ANOVA 和 Kruskale-Wallis 检验）。Games-Howell 事后检验用于多重比较。使用Mann-Whitney U检验比较两组数据。使用了分类变量的卡方检验。进行二元逻辑回归分析以估计低钠血症的危险因素。Spearman 等级相关系数用于衡量关联的强度。
检验统计假设的统计显着性水平为 0.05。
统计分析在 SPSS 23.0 for Windows 上进行。
3. 结果
3.1。临床和人口学特征表 1总结了使用 OXC、其他 ASM 和对照受试者的患者的临床和人口统计学特征。三组的年龄和性别分布没有显着差异。血糖范围为 4.53 至 6.13 mmol/L，肌酐范围为 57 至 92 μmol/L。OXC 和其他 ASM 组之间 ASM 治疗的持续时间和综合治疗的频率没有显着差异。OXC 的平均日剂量为 1014.5 ± 430.1 mg（范围为 300 至 1950 mg），OXC 的血清浓度为 15.4 ± 6.3 µg/mL（范围为 3.8 至 28.8）。8 名 (25.8%) 参与者使用 OXC 作为单一疗法。OXC 治疗的平均持续时间为 8.7 ± 5.5 年，从 1 年到 21 年不等。
表 1. 临床和人口统计学特征。
其他 ASM 和对照组的平均钠浓度在正常范围内，与钠浓度异常低的 OXC 组不同。
与其他 ASM 患者 (5.4%) 和对照组 (3.2%) 相比，OXC 患者 (61.3%) 的低钠血症发生率更高，p < 0.005。
3.2. 低钠血症和临床因素OXC 治疗患者有和没有低钠血症的临床特征比较结果列于表 2。低钠血症患者的 OXC 治疗时间长于正常钠血症患者 ( p < 0.05)，而平均年龄、剂量和血清中 OXC 浓度没有差异。性别和多单一疗法的分布也没有差异。
表 2. OXC 治疗的伴有和不伴有低钠血症的患者的人口统计学和临床特征比较。
血清钠浓度和奥卡西平治疗时间呈显着负相关（r = -0.427，p = 0.017）。其他调查因素见表 2和表 3。
表 3. OXC 治疗患者的临床因素与血清钠浓度之间的相关性（N = 31）。
OXC治疗的重度、中度低钠血症和正常钠血症患者的临床特征比较结果列于表4。三个亚组的统计分析显示，与其他两组相比，严重低钠血症患者的年龄显着增加。与正常钠血症患者相比，治疗持续时间也更长（p < 0.05）。
表 4. OXC 治疗的重度、中度低钠血症和正常钠血症患者的人口统计学和临床数据比较。
我们使用二元逻辑回归分析分析数据，以调查导致低钠血症发展的可能变量。分析表明，OXC 治疗一年会使低钠血症的风险增加 1.3 倍。性别、年龄、剂量、OXC 的血清浓度和多种药物是低钠血症发生的其他研究的危险因素，如表 5所示。正确预测的百分比为 89.5%。
表 5. 导致服用 OXC 的患者发生低钠血症的有效变量分析。
4。讨论
ASM 治疗与许多副作用有关。一种这样的不利反应是低钠血症。
使用卡马西平、依斯利卡西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦可能会降低血清钠浓度，但是，在所有 ASM 中，OXC 诱导的低钠血症是最常见的。
在我们的研究中，超过五分之一的参与者的钠浓度值异常低。与其他 ASM 或对照组相比，OXC 组的低钠血症发生率更高。据估计，超过一半 (61.3%) 接受 OXC 的患者的血清浓度较低，并且这一发生率略高于先前类似样本量的研究 (39.4–51.2%)。OXC 组中有 19.4% 的患者出现严重低钠血症，相比之下，在其他研究中，这一比例为 11.1% 至 22%。其他 ASM 组和对照组的平均血清钠水平在正常范围内（分别为 138.7 ± 2.3 和 138.9 ± 1.5），而在 OXC 组中，钠浓度低于正常范围（133.1 ± 5.1）。使用 OXC 作为单一疗法或与其他 ASM 联合使用的患者的平均钠浓度没有差异，但与其他 ASM 组相比较低，这表明 OXC 疗法可诱发低钠血症。
OXC 引起的低钠血症的危险因素数据有限，结果各不相同。例如，之前的几项研究的结果表明，年龄越大，发生低钠血症的风险越高。同时，我们的数据并不完全支持这些发现；低钠血症患者的年龄仅略高于正常钠血症患者，差异不显着。然而，亚组分析显示，与正常钠血症和中度低钠血症患者相比，OXC 治疗的严重低钠血症患者年龄显着增加（62.3 ± 6.3 对 43.4 ± 16.5 对 43.8 ± 14.7 岁）。这表明高龄对严重低钠血症的影响可能更为明显，尽管需要更大的样本量才能得出更可靠的结论。
有一些数据表明，服用 OXC 的女性患者发生低钠血症的风险高于男性患者。在我们的研究中，正常钠血症和低钠血症亚组之间的性别分布没有差异。
尼尔森等人。发现接受剂量超过 30 毫克/公斤/天的患者发生低钠血症的风险显着增加。林等人。还发现 OXC 的剂量与低钠血症的存在之间存在关系。尽管最近提到的研究中 OXC 的平均剂量与我们的相似（1000.7 ± 439.5 vs. 1014.5 ± 430.1 mg），但我们的结果并未证实 OXC 剂量与低钠血症风险之间存在关联。OXC浓度的影响也没有确定。
我们的数据显示，低钠血症患者的 OXC 治疗持续时间明显长于正常钠血症患者。在将患者分为严重和正常钠血症组后，这种差异甚至更大。血清钠浓度与OXC治疗时间呈显着负相关。
在一项大型队列研究中，OXC 治疗持续时间对症状性低钠血症的影响尚未确定。值得注意的是，本研究中严重低钠血症患者的平均年龄与我们的研究结果非常相似（62.35 ± 15.5 vs. 62.3 ± 6.3）。OXC 治疗的平均持续时间为 1280 ± 1236 天，大约相当于 3.5 ± 3.3 年，而在我们的研究中，它明显更高——8.7 ± 5.5 年。总之，这些结果可能使我们假设，尽管先前研究中的样本量很大，但由于参与者中 OXC 消耗时间短，较长时间的 OXC 治疗对低钠血症发展的影响不会出现。然而，在 Marinez 等人。研究中，203 名患者在 OXC 开始后观察了 16 周，其中 15%（n= 31) 的参与者的低血清钠值 (<135 mmol/L) 被确定。他们的结果表明，低钠血症也具有早发性不良反应。需要更多的研究来澄清这些观察结果。
从所有调查的因素来看，只有 OXC 治疗的持续时间显着增加了发生低钠血症的风险：OXC 治疗一年使低钠血症的风险增加了 1.3 倍。
在大多数情况下，癫痫需要长期治疗，因此，重要的是要了解 ASM 可能产生的副作用，这些副作用可能会随着时间的推移而出现。较低的钠浓度通常被认为是无症状的，但它可能导致各种症状，如头痛、易怒、恶心或呕吐、精神迟缓、精神错乱或迷失方向。显着的低钠血症症状包括癫痫发作加重或呼吸窘迫。一些被有效认为是 OXC 副作用的症状实际上可能是由低钠血症引起的。这一假设在之前的一项研究中进行了分析，其中确定了 1370 名接受 CBZ 或 OXC 治疗的患者，其中 410 人至少有一次低钠血症。作者发现，65% 的低钠血症参与者发生不良反应（头晕、疲倦、不稳定和复视），而钠水平正常的参与者为 21%（优势比 7.5，p ≤ 0.001），83% 的严重低钠血症参与者发生了不良反应。在轻度低钠血症患者中高达 55% ( p ≤ 0.001)。先前的研究还发现，即使是轻微的慢性低钠血症也会导致神经认知缺陷和步态障碍，而对这种电解质紊乱的治疗可以改善神经认知和神经肌肉功能。因此，临床医生应定期监测使用 OXC 的患者的血清钠水平，并注意低钠血症的风险可能会随着时间的推移而增加。在本研究中，我们没有收集有关低钠血症可能症状的临床数据，而回顾性设计可能导致缺乏准确性。另一个限制是样本量小，这会降低研究的功效并增加误差幅度。
5。结论
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