低频右重复经颅磁刺激治疗创伤性脑损伤后抑郁症：一项...

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低频右重复经颅磁刺激治疗创伤性脑损伤后抑郁症：一项随机假对照试验研究抽象的
客观的：

重度抑郁症是创伤性脑损伤 (TBI) 最常见的精神后遗症，但有效的治疗仍然是一个挑战，很少有研究提供指导。

方法：

在一项试点研究中，作者评估了低频右侧 (LFR) 重复经颅磁刺激 (rTMS) 与假治疗相比对患者右侧背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 的影响 (N=30) TBI 抑郁症和同时出现的神经精神症状，包括自杀念头、焦虑、创伤后应激障碍、睡眠障碍、行为问题和认知功能障碍。对干预前后的扩散张量成像进行了探索性分析，以确定 LFR rTMS 对白质完整性的影响大小。

结果：

在 TBI 抑郁症中观察到 LRF rTMS 对右侧 DLPFC 的小（Hedge's g = 0.19）和高度可变的影响。同样，LFR rTMS 治疗合并神经精神症状的效果从小到中不等。

结论：

这些发现表明，在 TBI 抑郁症和同时发生的神经精神症状中，观察到 LFR rTMS 对右侧 DLPFC 的影响是很小的，并且初步来说，低频右侧 DLPFC 刺激在该患者群体中的潜力有限。然而，采用不同 rTMS 参数（例如，类型、位置、频率、持续时间）或其他参与者特征（例如，TBI 严重程度、慢性病、合并症、同时治疗）的研究可能会产生不同的反应

创伤性脑损伤 (TBI) 是一个重大的公共卫生问题，在美国的年发病率为 250 万 ( 1 )。重度抑郁症是 TBI 患者常见的后遗症，其发生率约为 50% ，而一般人群中重度抑郁症的终生患病率约为 19%。因此，TBI 后的抑郁症（即“TBI 抑郁症”）是值得临床关注的重要健康问题。

TBI 抑郁症的特征是持续的悲伤、快感缺乏、无价值感、绝望、对工作和家庭活动失去兴趣、动力不足、社会接触减少和自杀念头。这些症状在 TBI 后开始，每周至少发生几天，持续 2 周或更长时间，并显着干扰日常功能 。有一些证据表明，TBI 抑郁症的自杀率相当高。在一项将所有严重程度的 TBI 患者 (N=105) 与匹配的健康对照受试者 (N=74) 进行比较的研究中，33% 的 TBI 队列存在自杀意念，而健康对照组为 1.4%。此外，抑郁症似乎对恢复过程有负面影响，伴有抑郁症时，TBI 症状更加持久。

多种因素可能在 TBI 抑郁症的发展中发挥作用，包括损伤前因素（如 TBI 前精神病史、不良心理社会功能和酗酒）、损伤因素（如损伤严重程度和左侧额叶背外侧损伤）和伤后因素（如 TBI 后身体症状持续存在、心理社会功能障碍和社会支持差）。豪尔赫等人。报道说，TBI 后早期恢复期抑郁症的发展可能与损伤因素更密切相关，而迟发性抑郁症可能与心理社会因素更相关。在最近的一项研究中，Singh 等人。报道称，TBI 抑郁症可能与人口统计学和临床​​变量有关，例如非白人种族、女性、受伤时的酒精中毒、计算机断层扫描的阳性结果以及无法重返全职工作。TBI 抑郁症在 TBI 后的第一年最常见，尽管它可以在之后的任何时间发生。

与 TBI 后神经精神疾病长期持续存在相关的因素包括 TBI 前精神病史、既往 TBI、性别、年龄、人格风格、社会支持差、治疗不足以及正在进行的诉讼或赔偿问题 。在一项关于 TBI 后精神症状持续存在的研究中，Silver观察到迟发性神经精神症状更可能具有非神经系统成分，但可能与原始损伤无关。将 TBI 事件与神经精神症状直接联系起来并不总是可能的，因为在急性事件之后可能无法通过客观方法检测到慢性损伤。他假设最初的 TBI 事件可能会导致与症状持续存在相关的“认知功能障碍反馈回路”。TBI 最初可能会引发一连串症状，这些症状最终会自行恢复。

尽管 TBI 抑郁症的高患病率和社会经济负担，但只有少数针对该疾病的对照治疗试验，其中只有一项研究支持抗抑郁药与安慰剂相比。然而，在 Salter 等人最近进行的一项系统评价和荟萃分析中。为了确定药物治疗 TBI 抑郁症的有效性，基于可用于汇总分析的数据，抗抑郁药物治疗与大而有利的治疗效果相关（Hedges g=1.169, 95% CI, 0.849–1.489, p<0.001）来自八项研究的组内治疗效果。同样，在仅对安慰剂对照试验进行分析时，抗抑郁药治疗与抑郁症状的统计学显着减少相关（标准化均数差=0.84，95% 置信区间，0.314-1.366，p=0.002）。因此，数据在显示积极治疗和安慰剂之间的统计学显着差异方面一直不一致，这可能是由于样本量小和缺乏足够的能力来捕捉差异。

本试验性研究旨在确定重复经颅磁刺激 (rTMS) 治疗 TBI 抑郁症的效果大小。与药物相比，rTMS 有一些优势。具体来说，rTMS 可能比药物治疗更适用于 TBI 的弥漫性神经病理学，因为与药物治疗不同，rTMS 已知可诱导广泛的神经调节并加强额叶-皮质下-边缘电路中的突触连接。此外，与药物疗法不同，rTMS 不会影响身体的多个部位，因此在某种意义上也是局灶性的。另一种形式的神经调节，ECT，也被研究用于治疗 TBI 抑郁症。一项 ECT 的回顾性、非对照研究显示，11 名研究对象中有 9 名 TBI 抑郁症得到改善，而认知功能没有下降。然而，与 ECT 不同，rTMS 不需要全身麻醉，通常不会诱发癫痫发作。因此，它可能具有更好的副作用特征。

文献中关于使用 rTMS 治疗 TBI 抑郁症的已发表研究有限。已经确定了三项研究：Fitzgerald 等人的病例报告.，尼尔森等人的病例报告。，以及 He 等人的随机试验。比较 rTMS 和三环类抗抑郁药与单独的三环类抗抑郁药。所有三项研究都报告了 rTMS 对抑郁症状的积极影响。在 rTMS 治疗难治性特发性重度抑郁症的研究中，越来越多的支持表明它与假治疗相比，作为单一疗法和抗抑郁治疗的辅助治疗都具有优势。

内侧前额叶皮层 (PFC) 区域（例如 Brodmann 区 25）之间异常增加的活动和连接性已被假定为重度抑郁症的病因。背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 上的高频左侧 (HFL) rTMS 已被证明可局部增加皮质兴奋性并降低内侧 PFC 内的超连接性，从而改善抑郁症状。尽管低频右侧 (LFR) rTMS 优于 DLPFC 改善抑郁症状的机制尚不清楚，但电生理学和功能性神经影像学研究表明 LFR rTMS 可降低皮质兴奋性 ，临床研究表明 LFR rTMS 可有效治疗抑郁症状。与 HFL rTMS 的癫痫发作风险相比，临床研究也证明了 LFR rTMS 的抗癫痫作用。LFR 相对于 HFL rTMS 的其他优点包括更大的耐受性、刺激部位的局部不适感更少、对面神经的刺激减少以及更少的头痛。

鉴于此背景，显然有必要扩大 TBI 抑郁症的可用治疗范围，并确定与目前可用的抗抑郁药相当或更好的其他治疗策略。有初步证据（尽管相当有限）表明 rTMS 可能是一个可行的选择。

我们进行本研究以获取数据，这些数据将告知 1）与假治疗相比，LFR rTMS 在 TBI 患者中的安全性和耐受性，以及 2）LFR rTMS 对 DLPFC 对 TBI 抑郁症和常见共病精神症状的影响大小。这种治疗策略有可能直接针对参与情绪调节的大脑区域，因此与抗抑郁药相比可以提供相同或更好的疗效，同时引起最小的副作用。

方法

研究程序得到了约翰霍普金斯医学院和国防部的机构审查委员会的批准。从所有研究对象获得书面知情同意书，并且该研究符合 HIPAA。参与者是从多个来源招募的，包括约翰霍普金斯湾景医疗中心的脑损伤诊所、约翰霍普金斯大学其他门诊诊所的转介，以及在当地报纸和社交媒体上投放的广告。符合国防部创伤性脑损伤标准和 DSM-IV 结构化临床访谈 (SCID-IV) 重度抑郁症标准并且在 17 项汉密尔顿抑郁评定量表 (HAM) 上得分 > 10 的 18 岁以上成年人-D) 有资格参加。排除标准包括当前使用抗抑郁药（符合研究条件，个人必须停用抗抑郁药或愿意通过与他们的主治医生合作逐渐减少）；医疗不稳定；进入研究前≥1个月的活性物质滥用；精神病; 严重程度足以干扰研究参与的人格障碍；由于任何原因导致的 MRI 脑部扫描筛查中的额叶病变；躁郁症; 进行性痴呆; 简易精神状态检查（MMSE）分数≤24；对经颅磁刺激安全筛查问卷中的任何问题做出积极和完全的回应；筛查访视前 6 个月内进行 ECT；任何疾病的 rTMS 治疗史；迷走神经刺激治疗史；深部脑刺激治疗史；心脏起搏器、植入式药物泵或心内导管；颅内植入物或头部内或头部附近的任何其他金属物体；植入神经刺激器；已知或疑似怀孕；癫痫、创伤后癫痫或任何其他可能增加癫痫风险的神经系统疾病的病史。

LFR rTMS 的抑制与兴奋成分特别重要，因为皮质区域的兴奋会增加癫痫发作的风险。我们选择抑制 rTMS 的兴奋性成分，以尽量减少癫痫发作的风险。尽管 rTMS 引起癫痫发作的风险非常低，并且在轻度或中度 TBI 后的损伤后期首次癫痫发作的风险也相对较低，但我们采取了保守的治疗选择方法以降低风险rTMS 相关的癫痫发作。我们还排除了患有创伤后癫痫、额叶病变和其他可能增加 rTMS 相关癫痫发作风险的神经系统疾病的人。

为了提高 LFR rTMS 对 DLPFC 治疗 TBI 抑郁症和常见合并症精神症状的效应量确定的准确性，不允许与抗抑郁药物同时治疗。接受此类治疗的个人被排除在研究参与之外。此外，调查团队中的个人、与研究相关的人员及其直系亲属被排除在研究参与之外。

在获得知情同意后，所有潜在的研究对象都接受了参加研究的资格的基线评估。所有符合条件的个体都接受了全面的神经精神病学评估，包括收集人口统计信息、TBI 病史和 SCID-IV 标准，以确定重度抑郁症和其他轴 I 精神疾病的诊断。在基线评估之后，参与者被随机分配 1:1 到 rTMS 干预或假治疗，使用研究统计学家 (JL) 开发的定制软件按受伤后的时间分层（<5 年与 ≥5 年）。所有研究对象都有五次后续评估。第一次发生在接受第 20 次 rTMS 或假治疗后的一周内。随后的后续评估发生在 4、8、12、

评估

17 项 HAM-D 用于评估抑郁症的严重程度，这是该研究预先确定的主要结果测量。有几种次要结果测量，包括用于评估疾病严重程度的临床总体印象-严重程度 (CGI-S) 量表、用于评估总体改善的临床总体印象-改善 (CGI-I) 量表和 Beck自杀意念量表 (BSSI)，用于评估对自杀的态度。

还用其他经过充分验证的量表评估了合并的神经精神症状。这些措施包括 7 项广泛性焦虑症 (GAD) 量表，用于评估焦虑的严重程度；戴维森创伤量表 (DTS)，用于评估创伤后应激症状的严重程度；匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)，用于评估主观睡眠问题的存在和严重程度；Epworth嗜睡量表（ESS），用于测量白天嗜睡；神经行为评定量表 (NBRS)，用于评估各种神经精神症状；Rivermead 脑震荡后症状问卷 (RPQ)，用于评估脑震荡后症状；和疲劳严重程度量表 (FSS)，用于评估疲劳严重程度。其他工具包括一般医疗健康评定量表，用于评估整体医疗合并症；社会关系清单 (STC)，用于评估是否存在社会关系；以及生活满意度量表（SWLS），用于确定对生活的总体满意度。

除了标准化的评分量表外，研究对象还接受了一系列神经心理学测试。进行的神经心理学测试包括蒙特利尔认知评估 (MoCA)、Trail-Making 测试、A 部分、Trail-Making 测试、B 部分、受控口语联想测试、威斯康星卡片分类测试 (WCST)、Stroop 测试、注意力简要测试、霍普金斯语言学习测试和简要视觉记忆测试 (BVMT)。

为参与者提供了两个隔夜多导睡眠图。在开始干预（rTMS 或假刺激）之前的基线时进行了一次多导睡眠图，第二次在第 16 周（在 rTMS 和假刺激结束后）进行。

有兴趣和意愿的一部分参与者还接受了标准的 MRI 脑部扫描（T 1加权，T 2加权、流体衰减反转恢复和梯度回波敏感性加权序列）与扩散张量成像 (DTI) 序列。MRI DTI 扫描在干预前和干预后（在 16 周结束时）进行。DTI 数据是通过具有灵敏度编码的单次回波平面成像序列获取的，并行成像因子为 2.5。成像矩阵为 96×96，视场为 212×212 mm（标称分辨率，2.2 mm），零填充至 256×256 像素。平行于前连合-后连合线获得 2.2 毫米厚的横切面。共有 60-65 个部分覆盖了整个半球和脑干，没有间隙。b=700 秒/mm 2时的扩散加权图像除了五个具有最小扩散加权（b = 33 mm 2 /秒）的附加图像之外，还获得了沿32个方向的图像。每个数据集的扫描时间约为 4 分钟。为了提高信噪比，这个过程重复了两次。由此，计算了分数各向异性 (FA) 和痕量值。

我们使用手动感兴趣区域 (ROI) 对 DTI 派生参数进行了基于假设的区域分析。ROI包括内囊前肢、上纵束、胼胝体体、扣带回白质、额上白质、额中白质和额下白质。此外，我们使用多图谱分割技术进行了全脑白质分析，其中白质被分割成 171 个结构。

干涉

通过约翰霍普金斯医院的脑刺激计划，rTMS 干预是使用带有焦点双 70 毫米风冷线圈的 Magstim Super Rapid 2 刺激器（Magstim Company Limited，Whitland，英国）进行的。控制对象接受了一个外观相同的线圈的治疗，该线圈产生相同的声音，与有源线圈的重量相同，但磁场强度可以忽略不计。使用 Borckardt 等人描述的假系统模拟对照受试者的头皮感觉。 每次治疗前，研究对象被要求插入耳塞。就座患者的头部固定在头部线圈支架椅子和支架组件（Rogue Research，蒙特利尔）中。运动阈值 (MT) 通过向控制对侧拇短展肌 (APB) 的运动皮层 (右侧) 区域传递单个脉冲来确定。使用表面电极记录 APB 中的电活动。MT 被定义为在 10 次试验中有 5 次产生至少 50 µV 的运动诱发电位的最低刺激强度。MT 在第一次治疗前测定，然后每周测定一次。DLPFC 上 LFR 的刺激部位是国际 10-20 电极放置系统的 F4。每天 20 次（周一至周五）rTMS 治疗，包括 1、在 4 周内以 110% MT 进行 200 次脉冲/会话。每个会话包括四列 300 个脉冲，以 1 Hz 的频率管理，间隔为 60 秒的列间间隔。根据最新更新的 TMS 安全指南，此参数集在既定指南内。治疗由 TMS 技术人员、共同研究者 (IR) 或另一位有资格在约翰霍普金斯医院提供 TMS 并经约翰霍普金斯医学机构审查委员会批准的医生提供。

结果测量

主要分析是比较来自纵向混合效应模型的所有时间点（第 4、8、12 和 16 周）估计的 HAM-D 分数的拟合斜率。此外，还计算了缓解率（定义为第 16 周 HAM-D 评分降低 >50%）和缓解率（定义为第 16 周 HAM-D 评分≤7）。次要分析包括纵向混合效应模型，以比较研究组之间在 CGI-I、BSSI、共病神经精神症状和认知评分方面的拟合斜率。此外，探索性分析包括检查 1) 白质完整性的变化，由 FA 和微量值的变化确定，使用 DTI 评估，在第 16 周与干预前值相比，以及 2) 在第 16 周与干预前相比，多导睡眠图结果的变化结果。

样本量的计算

本研究的样本量计算基于 Fann 等人进行的研究。和我们的临床经验。在他们的舍曲林治疗 TBI 抑郁症的开放标签研究中，Fann 等人。发现缓解率（HAM-D 评分降低≥50%）为 87%，缓解率（治疗结束时 HAM-D 评分≤7）为 67%。基于这些结果，我们假设使用 HAM-D 测量的实验组症状改善率为 60%-70%，并且根据我们的临床经验，我们假设对照组的缓解率为 10%团体。我们使用各种功率水平（0.6、0.7、0.8 和 0.9）和 0.6 和 0.7 的实验缓解率来计算样本量。使用 0.8 的功效和 0.6 的缓解率，确定总样本量为 34，每组 N = 17。对于 0.9 的功效和 0.6 的缓解率，总样本量确定为 42，每组 N = 21。使用 0.8 的功效和 0.7 的缓解率，确定总样本量为 26，每组 N = 13。对于 0.9 的功效和 0.7 的缓解率，总样本量确定为 30，每组 N = 15。因为这是一项试点研究，我们选择了一个可行的样本量（N=30），这将使我们能够在分配的时间内完成研究。这项研究的结果将帮助我们开发更大样本量的未来研究。

统计分析

首先进行了基本的探索性分析，包括检查分布假设、评估协变量之间的关系以及缺失值多重插补。在研究期间跟踪所有研究对象，以获取随机分配到每组的对象数量以及退出或失访的参与者数量。比较两组（rTMS 的积极干预和假治疗）的人口统计学和基线临床变量。混合效应模型用于评估干预的有效性，比较 rTMS（主动干预）和假治疗（对照组）组的斜率，调整潜在的混杂因素。在这个模型中，感兴趣的系数是时间和治疗分配之间的相互作用，因为它代表了两组随时间变化率的差异。为了评估 LFR rTMS 治疗抑郁症和合并神经精神症状的效果，效果大小通过 Hedge 的 g 样公式（最后一次就诊时间 × 基线时的系数/合并标准差）计算，因此组间差异相似到均值的拟合差异，但没有截距。使用 Stata 15.1 (StataCorp, College, Station, Tex.) 进行分析。所有统计检验均根据两侧 p 值 <0.05 的显着性进行判断。效应大小通过 Hedge 的 g 式公式（最后一次访问时间 × 基线时的系数 / 合并标准差）计算，因此组间差异类似于平均值的拟合差异，但没有截距。使用 Stata 15.1 (StataCorp, College, Station, Tex.) 进行分析。所有统计检验均根据两侧 p 值 <0.05 的显着性进行判断。效应大小通过 Hedge 的 g 式公式（上次访问时间 × 基线时的系数 / 合并标准差）计算，因此组间差异类似于平均值的拟合差异，但没有截距。使用 Stata 15.1 (StataCorp, College, Station, Tex.) 进行分析。所有统计检验均根据两侧 p 值 <0.05 的显着性进行判断。

结果

被筛选的人数、被随机分配的人数以及完成研究并被纳入分析的总人数如图1所示. 将未随机分配的参与者 (N=36) 与随机分配的参与者 (N=34) 进行比较，非随机组的平均 HAM-D 评分较低（平均 22.1 [SD=4.8] 与平均 25.4 [ SD=5.3]，p=0.029）和非情绪障碍阳性家族史（非随机组 68%，随机组 41%，p=0.04）。在人口统计学或临床变量上没有其他统计学上的显着差异。同样，在比较辍学的人（N=4）和完成研究的人（N=30）时，研究辍学的人在改良公开攻击量表上的平均得分更高（平均为 8.8 [SD=10.8]）与平均，2.7 [SD=3.3]，p=0.018）和更高百分比的 TBI 合并精神疾病，例如创伤后应激障碍或广泛性焦虑症（67% 对 7%，p=0.004），表明他们可能处于较差的状态。人口统计学或临床变量没有显着差异。由于本研究的目标是有 30 名完成者，因此所有后续结果均基于完成该研究的 30 名队列。

Total Screened (N=297)
筛选总数(N=297)
Passed screening evaluation (N=70)
通过筛选评估(N=70)
Failed screening evaluation (N=227)
筛选评估失败(N=227)
. History of mild to moderate TBI
。轻至中度颅脑损伤史
.No TBI(N=5,2.2%)
.无TBI(N=5，2.2%)
. Currently depressed
。目前情绪低落
No depression (N=13,5.73%)
无抑郁(N=13，5.73%)
Not on antidepressants
不服用抗抑郁药
Mania(N=18,7.93%)
躁狂症(N=18，7.93%)
. No current use of alcohol or illicit drugs
。目前不使用酒精或非法药物
Unable to come to Johns Hopkins because of long distance
由于长途跋涉，无法来到约翰霍普金斯
.No seizures
没有癫痫发作
travel (N=11,4.85%)
旅费(N=11 4.85%)
Willing to come to Johns Hopkins for
愿意来约翰霍普金斯
On antidepressants (N=58,25.55%)
抗抑郁药(N=58，25.55%)
intervention and follow-up visits
干预和后续访问
Severe TBI(N=45,19.8%)
重度TBI(N=45，19.8%)
Long duration since TBl, including childhood TBl(N=12,5.28%)Seizures (N=18,7.93%)
持续时间较长，包括儿童TBL(N=12，5.28%)发作(N=18，7.93%)
Current illicit drugs(N=3,1.32%)Concerns about rTMS(N=10,4.4%)
当前非法药物(N=3，1.32%)对rTMS的关切(N=10，4.4%)
Lost to follow-up/other issues(N=34,14.9)
后续/其他问题损失(N=34，14.9)
Randomly assigned (N=34)
随机分配(N=34)
Not randomly assigned (N=36)
非随机分配(N=36)
.Lost to follow-up and could not be contacted after the initial
.无法跟踪，并且在初始化后无法联系
evaluation (N=14)
评价(N=14)
Refused due to inability to come to Johns Hopkins 5 days/weekfor 4 weeks for the intervention (N=5)
因无法前往约翰霍普金斯大学5天/周4周进行干预而被拒绝(N=5)
lntervention (N=17)
预防(N=17)
Control(N=17)
管制(N=17)
Did not meet DSM-IV criteria for major depression(N=5)Had concerns about receiving rTMS (N=3)
不符合DSM-IV标准的抑郁症患者(N=5)对接受rTMS(N=3)有担忧。
. On psychotropics (N=2)
。关于精神病学(N=2)
Dropped out (N=4)
辍学(N=4)
· Did not have TBl(N=2)
·没有TBL(N=2)
. Unable to continue to come to
。无法继续
Currently using illicit drugs (N=1)
目前使用非法药物(N=1)
Johns Hopkins for intervention (N=2)
约翰·霍普金斯参与干预(N=2)
Had skull fracture(N=1)
颅骨骨折(N=1)
. Severe headaches post-intervention
。严重头痛
Had severe TBI(N=1)
有严重的TBI(N=1)
(N=2)
(n=2)
Had seizure history(N=1). Had focal lesion on MRI(N=1)
有癫痫史(N=1)。MRI表现为局灶性病变(N=1)
Total completers (N=30)
总落成者(N=30)
Intervention (rTMSl) arm (N=13). Sham (control) arm (N=17)
干预(RTML)手臂(N=13)。Sham(控制)臂(N=17)

图 1.研究参与者的流程图a

a rTMS=重复经颅磁刺激，TBI=创伤性脑损伤。

人口统计学和损伤前临床变量

表 1总结了假手术组和 rTMS 干预组参与者之间人口统计学和基线临床变量的比较。两组在基线时的任何测量都没有差异，除了对照组的疲劳评分具有统计学意义，在分析中对其进行了统计学控制。

表 1.研究参与者的人口统计学和临床​​特征a

致盲效果

通过在第一次治疗后询问每个参与者以及在第 20 次治疗结束时再次询问他或她对所接受治疗的意见来评估盲人的有效性。第一次治疗后，大多数参与者认为他们接受了积极治疗（rTMS 干预组 N=12/13，假手术组 N=14/17），第 20 次治疗后，13 名参与者中有 7 名在 rTMS 干预组和假手术组的 17 人中，有 13 人认为他们已经接受了积极的治疗。

安全性和耐受性

在随机分配的 34 名研究对象中，有 4 人退出了研究。所有四个退出的人都在 rTMS 治疗组中。一位在九次干预后辍学，因为她难以定期到研究地点（即，她无法请假）。另一个人在接受了与干预相关的头痛继发的五次治疗后退出，并且不得不定期来到研究地点。另一位患者因严重头痛继发于持续 4 天的一次治疗后退出，另一位患者因搬出州寻求教育机会而无法跟上干预后的每月随访预约。

在 30 名完成者中，两组的副作用数量相似（表 2）。两只手臂的大多数参与者都没有出现副作用。头痛是两组中最常见的副作用，大多数人在干预开始时和研究的第一个月都经历过这些副作用。两组报告的其他副作用包括情绪恶化、头晕、刺激部位不适、失眠和其他一般影响（例如，面部紧绷、牙痛）。没有人报告晕厥、认知模糊或听力损失，也没有报告癫痫发作。

表 2.每次就诊期间报告的不良事件a

rTMS=重复经颅磁刺激。

主要结果

在调整疲劳后，使用纵向混合效应模型对主要结果测量 (HAM-D) 评估 LFR rTMS 相对于 DLPFC 对 TBI 抑郁的影响大小。发现该分析的效应大小（表 3）很小（Hedges' g=0.16）。计算独立性卡方检验，比较两组的响应者结果。两组之间在缓解率（由 HAM-D 评分 <7 （χ 2 = 0.007，df=1，p=1）定义）或缓解率（定义为 50% 减少HAM-D 评分 (χ 2=0.048，df=1，p=0.71）。对于不同就诊时间的 HAM-D 评分，影响大小差异很大，在某些时间点有利于 rTMS 治疗，而在其他时间点有利于假治疗，范围从 4 周时的–0.06（有利于假治疗），8 周时的 0.01（有利于 rTMS 治疗） ，–0.13（喜欢假手术）在 12 周，0.19（喜欢 rTMS 治疗）在 16 周（表 4）。

表 3. rTMS 干预与假治疗在 17 项汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D) 上的益处a

HAM-D 是主要结局指标。按时间处理的 Hedges 的 g 效应大小为 0.16。rTMS=重复经颅磁刺激。

表 4. rTMS 干预与假治疗在随访时间点的评估a

次要结果

共病神经精神症状的影响大小也有很大差异，有利于治疗自杀症状（用 BSSI 评估）、创伤后压力（用 DTS 评估）、白天过度嗜睡（用 ESS 评估）、整体神经精神症状（用NBRS）、攻击性（用改良的公开攻击量表评估）、疲劳（用 FSS 评估）、对生活的满意度（用 SWLS 评估）和社会关系（用 STC 评估），效应大小在 0.06 和0.38。效果大小有利于假治疗的整体改善（通过 CGI-I 评估）、睡眠（通过 PSQI 评估）、焦虑（通过 GAD 评估）和脑震荡后症状（通过 RPQ 评估）。效应大小介于 –0.03 和 –0.53 之间（表 5）。

表 5. rTMS 干预与假治疗对合并神经精神症状的益处a

a BSS=自杀意念贝克量表，CGI=临床总体印象，DTS=戴维森创伤量表，GAD=7 项广义焦虑量表，ESS=Epworth 嗜睡量表，FSS=疲劳严重程度量表，HAM-D=17 项汉密尔顿抑郁评定量表，MOAS=改良的公开攻击量表，NBRS=神经行为评定量表，PHQ=9 项患者健康问卷，PSQI=匹兹堡睡眠质量指数，RPQ=Rivermead 脑震荡后症状问卷，rTMS=重复经颅磁刺激，STC =社会关系清单，SWLS=对生活量表的满意度。

神经心理功能。

在 30 名完成者中，29 名接受了干预前后的认知测试。一名研究对象无法参与，因为他说和理解英语有困难。就不同认知测试的效果大小而言，WCST 被发现有很大的影响。然而，虽然 WCST 上正确响应的数量（Hedges' g=1.15）和错误（Hedges' g=1.03）有利于假治疗，但完成的类别数量（Hedges' g=1.27）有利于 rTMS 治疗。其他测试的效应量相对较小，介于 0.02 和 0.39 之间。一些人喜欢 rTMS 治疗（BVMT-立即回忆，霍普金斯语言学习测试-立即回忆，Stroop 测试-抑制自动响应），而其他人则喜欢假条件（MoCA 总分，处理速度，通过 Trail-Making 测试评估，A 部分,表 6）。

表 6. rTMS 干预与假治疗对认知测量的益处a

a BVMT-D=Brief Visual Memory Test-延迟回忆，BVMT-I=Brief Visual Memory Test-立即回忆，HVLT-D=Hopkins Verbal Learning Test-延迟回忆，HVLT-I=Hopkins Verbal Learning Test-立即回忆，MoCA =蒙特利尔认知评估，rTMS=重复经颅磁刺激。

白质完整性。

邀请所有 30 名研究对象进行结构性 MRI 脑部扫描。26 人接受了干预前的脑部 MRI 检查，4 人拒绝接受继发于幽闭恐惧症的 MRI 扫描。19 名参与者接受了干预后脑部 MRI 检查。四人拒绝继发于幽闭恐惧症的干预后扫描，七人对第二次扫描不感兴趣。19 名研究对象的脑部扫描正常；一位被发现有广泛的双侧皮质下和脑室周围白质小血管缺血性改变，超过了他的年龄的预期；四人有非特异性皮层下白质病灶；其中两人的颞叶不对称，左侧比右侧小，但其他方面正常。

对于 DTI 分析，首先在七个主要解剖区域对两组进行比较。两组在治疗前后的 FA 和痕量值均未观察到统计学上的显着差异。通过使用全脑分析的结果，比较两组治疗前后的FA和微量值。计算那些在 FA（右梭状回、右颞中回、左梭状回、左海马旁回）和微量值（右额上回、右额中回）上达到统计显着性的区域的效应大小右额眶中回、右脑岛、右穹窿、左扣带回、左额上回、左额中回、左额下回、表 7 )。对于痕量值，发现影响大小适中，范围为 0.35 至 0.78（表 8）。

表 7. rTMS 干预与假治疗对分数各向异性值的比较 a

表 8. rTMS 干预与假治疗对微量值a 的比较

多导睡眠图变化。

所有研究对象都被邀请进行两次夜间睡眠研究，第一晚用于适应，第二晚用于数据收集。只有 10 名参与者接受了干预前睡眠研究，8 人接受了干预后研究，7 人同时参加了干预前和干预后研究。未参与睡眠研究的主要原因是难以在霍普金斯睡眠实验室呆 2 晚 1 天（继发于工作或家庭相关问题），并且更愿意在不等待睡眠的情况下尽快开始研究干预待安排的学习。干预后多导睡眠图的结果与干预前多导睡眠图的结果相比，在参与这两项研究的 7 名研究对象中没有观察到差异。

讨论

发现 LFR rTMS 是安全的且耐受性良好，但观察到活动组和假组之间的效应量小且可变。然而，由于这是一项试点研究，鉴于样本量小，应谨慎从结果中得出结论。结果应仅被视为初步结果，因为该研究存在一些局限性。

样本量小是本研究的主要局限，使我们无法从研究结果中得出强有力的结论。我们使用的功效分析基于开放标签药物研究和临床经验，而不是基于先前报道的 rTMS 效应大小。Slotema 等人对 rTMS 对特发性抑郁症的荟萃分析。证明 rTMS 与抑郁症假手术的平均加权效应大小（表示为 Hedges' g）为 0.55（p<0.001）。通过使用大约 0.5 的效应大小来检验 rTMS 比假治疗更有效治疗 TBI 后抑郁症的假设，具有 80% 的功效，α 水平为 0.05（双尾），样本超过 130需要研究对象（即每组超过 65 个研究对象）来检测两组之间的差异。考虑到本研究的样本量（rTMS 组，N=13；假手术组，N=17），在 0.05 的 alpha 水平（双尾）处具有 80% 的功效，我们需要有 ≥ 1.0 检测 rTMS 和假 TBI 后抑郁症之间的差异。观察到的效应大小为 0。

这项研究还有其他几个限制。我们使用焦点双 70 毫米风冷线圈（八线圈的数字）以 1 Hz 的低频刺激右侧 DLPFC。此外，治疗为运动阈值的 110%，这比用于特发性抑郁症的 HFL rTMS 更典型的 120% 运动阈值更为谨慎。我们特别选择 LFR rTMS 是因为我们担心癫痫发作，考虑到轻度至中度 TBI 患者的创伤后癫痫发作率较低，这可能是一种过于谨慎的方法。在我们的研究样本中，我们使用的频率、线圈和偏侧参数可能降低了 rTMS 对 TBI 抑制的潜在影响。使用 HFL 额叶刺激治疗 TBI 患者的各种神经精神症状的研究和案例报告证明了它的益处。乔治等人。评估了高剂量 rTMS 对减少住院退伍军人自杀意念的有效性。对于两个研究组（主动 rTMS 和假 rTMS），BSSI 分数在 3 天内迅速下降，第一天下降更快，主动 rTMS 没有统计学意义。梁等人。在对 6 名患有轻度 TBI 和创伤后头痛的退伍军人的前瞻性病例系列中观察到头痛的严重程度、频率和持续时间有所改善，随后在对 29 名患有慢性轻度 TBI 和创伤后头痛的退伍军人进行的第二次研究中观察到头痛的严重程度、频率和持续时间有所改善。

也有可能我们使用的焦点双 70 毫米风冷线圈可能没有足够深入地刺激到与 TBI 抑制最密切相关的神经元和白质束。深层 TMS H 线圈技术是 TMS 的一项新发展，旨在实现对深层神经元区域的有效直接刺激，如果使用该技术，可能会产生更大的效果。

受伤后时间的异质性（从大约 3 个月到 > 10 年）也可能混淆了这些结果。TBI 的病理生理学很复杂，在恢复过程中有时会出现不同类型的继发性损伤。因此，神经调节干预以产生最大益处的最合适的伤后时期尚不清楚。因此，在受伤后时间跨度的可变性中，可能会丢失任何干预改善的信号。

评估反应和缓解状态的时间是治疗结束后 16 周。治疗效果（如果存在）可能在治疗后此时已经消散。治疗时间为4周。增加治疗时间（6-9 周而不是 4 周）可能导致更大的效应量。辍学者仅在实验组中。这些辍学者可能有更严重的抑郁症，这些患者的假反应率较低，因此从实验治疗中显示出更多益处。

我们的研究具有非常严格的纳入和排除标准，这降低了该研究对整个 TBI 人群的普遍性。为了保持对 rTMS 功效的干净研究，我们排除了服用抗抑郁药的抑郁症患者。然而，这一排除标准可能导致效应量较小且不一致。由于严重的 TBI 和我们对癫痫发作的担忧，一些研究对象被排除在外。虽然我们关注的是安全相关的问题，但患有严重 TBI 的人患抑郁症的几率很高，并且可能对额叶皮层下回路造成更多的损害或功能障碍；因此，他们可能以不同的方式对这种纯粹的生物治疗作出反应。MMSE 评分≤24 的人也被排除在外。鉴于研究的复杂性（即 ，使用尚未在该患者群体中得到充分研究的干预措施，长期随访[每周 5 天，共 16 周，然后每月随访 3 个月]，以及广泛的干预前和干预后评估，包括睡眠研究和脑部扫描）。然而，TBI 患者通常有认知缺陷，这一排除标准也可能损害了对 TBI 患者群体的普遍适用性。此外，由于担心损伤部位（额叶）上的 rTMS 会增加癫痫发作的风险，额叶病变的人被排除在研究之外。这一排除标准也可能影响了研究的普遍性，因为额叶病变在 TBI 中很常见。长期随访[每周 5 天，共 16 周，随后每月随访 3 个月]，以及广泛的干预前和干预后评估，包括睡眠研究和脑部扫描）。然而，TBI 患者通常有认知缺陷，这一排除标准也可能损害了对 TBI 患者群体的普遍适用性。此外，由于担心损伤部位（额叶）上的 rTMS 会增加癫痫发作的风险，额叶病变的人被排除在研究之外。这一排除标准也可能影响了研究的普遍性，因为额叶病变在 TBI 中很常见。长期随访[每周 5 天，共 16 周，随后每月随访 3 个月]，以及广泛的干预前和干预后评估，包括睡眠研究和脑部扫描）。然而，TBI 患者通常有认知缺陷，这一排除标准也可能损害了对 TBI 患者群体的普遍适用性。此外，由于担心损伤部位（额叶）上的 rTMS 会增加癫痫发作的风险，额叶病变的人被排除在研究之外。这一排除标准也可能影响了研究的普遍性，因为额叶病变在 TBI 中很常见。TBI 患者通常有认知缺陷，而这一排除标准也可能损害了对 TBI 患者群体的普遍适用性。此外，由于担心损伤部位（额叶）上的 rTMS 会增加癫痫发作的风险，额叶病变的人被排除在研究之外。这一排除标准也可能影响了研究的普遍性，因为额叶病变在 TBI 中很常见。TBI 患者通常有认知缺陷，而这一排除标准也可能损害了对 TBI 患者群体的普遍适用性。此外，由于担心损伤部位（额叶）上的 rTMS 会增加癫痫发作的风险，额叶病变的人被排除在研究之外。这一排除标准也可能影响了研究的普遍性，因为额叶病变在 TBI 中很常见。

尽管存在这些限制，但这项研究有许多优势。据我们所知，这是第一个评估 rTMS 治疗 TBI 抑郁症及其合并精神症状的益处的随机对照试验，因此可能有助于指导未来的研究。这项研究的一个主要优势是使用了假 TMS 设备，研究对象无法轻易地将其与实验治疗区分开来。此外，在研究设计中，我们考虑了损伤前因素、损伤后因素和损伤相关因素。最后，使用多种类型的结果测量（经过充分验证的标准化评分量表、脑成像参数、多导睡眠图结果和神经心理学测试结果）来捕捉干预对 TBI 抑郁症治疗的潜在影响。

结论

这项研究的结果可用作大型研究的初步数据，以确定 rTMS 治疗 TBI 抑郁症的益处。需要进行更大规模、更有力的多中心研究来评估 LFR rTMS 是否对治疗 TBI 抑郁症有效。未来研究中需要检查的其他因素包括脉冲频率（高与低）、偏侧化（左与右）、焦点（8 线圈与 H 线圈的图）、会话数（更多会话与更少会话）、严重性受伤（轻度与中度至重度）、受伤后的时间（急性与慢性）以及合并的医疗和精神问题。

在未来的研究中，可能会考虑促进对个体患者进行更个性化治疗的因素，例如对 TBI 继发癫痫发作的患者使用 LFR rTMS，但在癫痫发作风险较小的轻度 TBI 病例中使用 HFL rTMS因素。未来的研究也可能集中在 TBI 患者的 H 线圈（或深部）rTMS 上，它比标准线圈具有更深和更宽的磁场分布，因此可能提供更大的益处。