自闭症和脆性 X 综合征中的皮层下大脑发育

admin · 发表于 2022-4-6 10:00:28

自闭症和脆性 X 综合征中的皮层下大脑发育：婴儿期动态、年龄和疾病特异性轨迹的证据抽象的
客观的：

先前的研究表明，自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童的杏仁核增大。然而，婴儿期这种扩大的确切开始，它与后来的诊断行为有何关系，婴儿期扩大的时间是否特定于杏仁核，以及它是否特定于 ASD（或存在于其他神经发育障碍中，如脆弱X 综合征）都是未知的。

方法：

在 6-24 个月大时，对 29 名患有脆性 X 综合征的婴儿、58 名后来被诊断患有 ASD 的高可能性 ASD 婴儿、212 名未诊断为 ASD 的高可能性婴儿和 109 名对照婴儿（总共 1,099扫描）。

结果：

患有 ASD 的婴儿通常在 6 个月时杏仁核体积变大，但在 6 到 24 个月之间表现出明显更快的杏仁核生长，因此到 12 个月时，与所有其他组相比，ASD 组的杏仁核体积显着更大（Cohen's d = 0.56）。当婴儿被诊断患有 ASD 时，6 至 12 个月之间的杏仁核生长速度与 24 个月时更大的社会缺陷显着相关。与所有其他组相比，患有脆性 X 综合征的婴儿在 6 至 24 个月（d = 2.12）的所有年龄段都有持续且显着扩大的尾状核体积，这与更多的重复行为显着相关。

结论：

这是第一项比较婴儿期脆性 X 综合征和 ASD 的 MRI 研究，展示了明显不同的大脑和行为发展模式。脆性 X 综合征相关的变化从 6 个月大开始出现，而 ASD 相关的变化在生命的前 2 年出现，从 6 个月时没有可检测到的组差异开始。6 到 12 个月之间杏仁核生长速度增加发生在社交缺陷之前和诊断之前。自闭症患者大脑和行为的逐渐发生变化，但不是脆性 X 综合征，这表明在自闭症诊断之前存在一种特定于年龄和疾病的大脑级联变化模式。

自闭症谱系障碍 (ASD) 的决定性行为特征出现在生命的第一年和第二年的后期，并且通常不会巩固为完整的综合征，直到 24-36 个月大。ASD 的许多行为特征在 6 个月时在后来被诊断为 ASD 的婴儿和具有典型发育的婴儿之间无法区分。行为上的群体差异在 12 个月时开始出现。这些早期行为发育的新变化与婴儿期 ASD 大脑发育的动态变化平行。例如，我们之前报道了后来被诊断为 ASD 的婴儿在 6 到 12 个月大时皮质表面积过度扩张，这与儿童后期皮质表面积增加的横断面报告一致。同样，我们描述了白质微结构（即分数各向异性）发育的年龄特异性差异，观察到后来诊断为 ASD 的婴儿在 6 个月时与对照婴儿相比有所增加，但在 12 个月时没有差异，并且然后在 24 个月时减少。我们还注意到胼胝体的发育变化，6 个月时胼胝体前部的体积增加，到 24 个月后尺寸正常化，这与老年人横断面研究中胼胝体尺寸减小的报道一致. 轴外脑脊液体积的轨迹代表了另一种发育模式，即从 6 个月大的被诊断为 ASD到 4 岁的儿童持续增加。

总之，这些研究说明了 ASD 出生后早期大脑发育的一系列特定年龄的变化，以及行为的动态变化。这表明婴儿期早期、症状前的大脑变化可能代表一系列相关的大脑和行为变化，这些变化会导致自闭症全面综合征的出现，并在生命的第 2 年和第 3 年巩固为临床可诊断的状况。进一步描述大脑变化的性质和顺序将为阐明这种疾病的发病机制提供重要线索，并可以为针对这些发育轨迹的有针对性的干预措施的开发提供信息。

尽管皮质下结构，特别是杏仁核，长期以来一直通过结构和功能神经影像学和尸检研究与 ASD 相关，但没有研究检查 ASD 婴儿期皮质下大脑发育的性质和时间。神经影像学研究表明 2 至 4 岁自闭症儿童的杏仁核增大，死后研究表明杏仁核神经元数量过多和树突棘密度增加作为可能导致早期杏仁核过度生长的细胞过程。然而，绝大多数神经影像学研究都是横断面的，并且是在诊断后（即 2 岁及以上）的儿童身上进行的，因此不知道杏仁核扩大的发育时间过程，它与新出现的诊断特征的时间关系如何和最终诊断，以及扩大是否是杏仁核特有的，还是在婴儿期也发生在其他皮层下结构，如基底神经节。此外，对患有 ASD 的婴儿进行的神经影像学研究尚未检查大脑发现对 ASD 的特异性与其他神经发育障碍的关系。

在这项研究中，我们检查了选定皮层下结构（杏仁核、尾状核、壳核、苍白球、丘脑）的纵向结构 MRI，以对比四组的出生后早期大脑发育：脆性 X 综合征 (FXS) 婴儿；后来患上 ASD 的婴儿（由于有一个患有自闭症的年长兄弟姐妹）；未患 ASD 的高可能性婴儿；并控制具有典型发育的可能性较低的婴儿。该研究设计通过对比特发性 ASD（一种行为定义的发育障碍）的大脑和行为发育与遗传定义的障碍 FXS（具有重叠的认知和行为特征）来检查障碍特异性问题。此外，我们注意到这项研究将婴儿与家族性自闭症（ASD 的一个亚组，其病因最常归因于常见的多基因遗传）与 FXS（一种遗传发育障碍和智力障碍最常见的遗传原因）进行了对比。残疾，大约每 2,000-5,000 名活产婴儿中就有 1 名发生。FXS 是由 X 染色体上的突变引起的，导致脆弱的 X 智力低下基因 1 ( FMR1 )的表达中断。FMR1突变导致蛋白质 FMRP的产生减少，该蛋白质在神经元发育和突触可塑性中起着至关重要的作用，并且在尾状核中高度表达。

尽管特发性 ASD 和 FXS 具有一些重叠的行为特征，但这是第一项比较婴儿期大脑生长轨迹的研究。先前的研究表明， 2至 4 岁患有 FXS 的儿童（18、27、32）的尾状核（但不是杏仁核）扩大了，相反，杏仁核（但不是尾状核）在同年龄（18-22岁）患有特发性 ASD 的儿童。重要的是，无论 FXS 儿童是否符合 ASD 的行为标准，FXS 的神经表型都是一致的）。婴儿期这些大脑变化的时间和开始，以及它们与行为的关系，都是未知的。对比关键皮层下大脑结构的发育轨迹，以及它们与出生后早期发育过程中相关行为的关系，将阐明我们对这两种疾病发病机制的理解，并可能为有针对性的早期干预的合理方法提供重要线索。

本研究以以下假设为指导：1）后来被诊断患有 ASD 的婴儿会表现出杏仁核增大；2) 患有 FXS 的婴儿会出现尾状核增大；3) 根据现有文献，ASD 中的杏仁核增大与社交缺陷有关，而 FXS 中的尾状核增大与更多的重复行为有关。

方法
参与者

登记了患有 FXS 的婴儿，并通过医疗记录或基因检测（聚合酶链反应和 Southern 印迹）验证了全突变 FXS 的存在。高可能性 (HL) 婴儿的定义是有一个由其临床提供者诊断为 ASD 的年长兄弟姐妹，并得到自闭症诊断访谈修订版 (ADI-R)的证实。较低可能性 (LL) 的婴儿在入组时有一个发育正常的年长兄弟姐妹，并且没有患有 ASD 的兄弟姐妹。纳入和排除标准已在别处详述（另见在线补充）。父母提供了知情同意，每个地点的机构审查委员会批准了研究方案。

行为评估

婴儿在 6 至 24 个月大时接受了 MRI 扫描。在 24 个月时，对婴儿进行认知能力评估（早期学习的 Mullen 量表）和重复行为量表 - 修订版 (RBS-R) ，这是一种重复行为问卷，已证明临床实用性这个样本。_ 根据使用 DSM-IV-TR 标准、自闭症诊断观察时间表-通用 (ADOS)和 ADI-R 的专家临床判断，HL 婴儿在 24 个月时被分类为患有或不患有 ASD 。

这产生了四个结果组：

1）患有 FXS 的婴儿（N=29；其中 23 名男性）；

2）被诊断为ASD的HL婴儿（HL-ASD：N=58；其中男性46人）；

3) ASD 阴性的 HL 婴儿（HL 阴性：N=212；其中男性 119 人）；

4) ASD 阴性的 LL 婴儿（LL 阴性：N=109；其中 66 名男性）。（有关各组的参与者特征，请参见在线补充中的表 S1 。）这项针对 6-24 个月大的婴儿的研究并未根据 FXS 组是否符合 ASD 的诊断标准将其分类为子集。由于认知能力和社交能力低下，ADOS 在 24 个月大的 FXS 患儿中并非始终可靠或有效; 在目前的样本中，只有 8 名 FXS 参与者可以获得 24 个月的 ADOS，他们的大脑数据可用。因此，在 FXS 组中无法自信地获得 ASD 诊断。重要的是，在我们之前对患有 FXS 的大龄儿童（可以对其进行可靠的 ASD 分类）进行的神经影像学研究中，FXS 组的不同大脑特征是由 FXS 基因突变本身驱动的，而不是由 FXS 个体是否符合标准ASD（即，患有和不患有 ASD 的FXS儿童彼此无法区分）。

MRI 采集和处理

四组在 6 至 24 个月之间共收集了 1,099 次扫描（有关按组和时间点的细分，请参见在线补充中的表 S2）。T 1和 T 2加权扫描（1-mm 3体素）经过标准预处理。我们实验室开发的基于图形的多图谱分割方法通过在 6、12 和 24 个月时生成研究和年龄特定图谱来分割皮层下结构，在婴儿 MRI 数据集中采用）。（完整的细节参见参考文献和在线补充，图 S1 在用于分段说明的在线补充。）

统计分析

采用具有非结构化协方差矩阵的重复测量的纵向混合效应模型来分析 6 至 24 个月的皮质下结构的轨迹。感兴趣的自变量包括组的主效应、年龄和性别的线性效应，以及组与这些变量中的每一个的相互作用。考虑到大脑总体积与皮层下体积的关系，并控制大脑大小，总大脑体积被列为协变量。扫描站点被包括为另一个控制变量。随机效应是每个人在每个时间点的年龄。在上述主要模型的显着综合结果之后，成对比较在每个时间点（6、12 和 24 个月）测试了横截面组差异，并针对多重比较进行了校正（Tukey-Kramer）。相对于 LL 阴性组报告了每个时间点和效应大小 (Cohen's d) 的模型调整体积的百分比差异。在 ASD 组中，线性回归用于测试 6 至 12 个月之间的杏仁核体积增长率是否与 24 个月时的社交缺陷（ADOS 社交影响校准严重性评分）相关，或者是否与 24 个月时的受限和重复行为相关。 ADOS 受限、重复行为校准严重性评分和 RBS-R 总体评分）。（有关杏仁核体积增长率公式的在线补充资料。）ASD 组 6 至 12 个月的杏仁核增长率与 6 个月时的杏仁核体积无关。在 FXS 组中，线性回归用于测试 12 个月时尾状核体积（FXS 扫描次数最多的时间点）是否与 24 个月时的重复行为（RBS-R 总分）相关。脑行为分析仅限于那些在每个感兴趣的时间点都可以获得所需的成像数据和行为数据的受试者。

结果
6至24个月的描述性统计和认知能力

在线补充的表 S1 总结了按组划分的参与者特征. 在每个 MRI 时间点，年龄没有显着的组间差异。整体认知能力的轨迹（使用 Mullen 早期学习综合评分）被检查为行为特征的范例，该特征在 ASD 和 FXS 中都很重要，因为在不同年龄的两种疾病中可以可靠地测量相同的指标婴儿期。选择认知能力来分析其他行为（例如，社会缺陷），这些行为在 6 到 24 个月的年龄间隔内表现和测量的方式发生了与年龄相关的变化，因此在这段时间内各组之间的纵向比较会变得复杂. 认知能力存在显着的组间交互作用，表明各组在 6 至 24 个月期间具有不同的认知能力轨迹（p<0.0001），图 1）。与所有其他组相比，FXS 婴儿的认知能力显着降低，从 6 个月大开始，到 12 个月和 24 个月时仍然显着降低（p<0.0001）。相比之下，HL-ASD 组在 6 个月时的认知能力与 HL 和 LL 阴性对照组相比没有差异，但在 12 个月时认知能力显着降低（p<0.0001）。认知轨迹的不同时间和模式作为 FXS 和 ASD 之间发育行为差异的说明，导致预期在 FXS 和 ASD 组之间观察到不同的大脑轨迹和大脑差异的时间。

图 1.发生或未发生 ASD 的 ASD 可能性高或低的婴儿和患有脆性 X 综合征的婴儿在 6 至 24 个月的认知能力

ASD=自闭症谱系障碍；FXS=脆性 X 综合征；HL-ASD=后来被诊断为 ASD 的高可能患 ASD 的婴儿；HL 阴性 = ASD 阴性的高可能性婴儿；LL 阴性 = 自闭症谱系障碍阴性的低可能性婴儿。与所有其他组相比，脆性 X 综合征婴儿的认知能力（Mullen 早期学习综合评分）从 6 个月大开始显着降低，并在 12 个月和 24 个月时显着降低。相对于 HL 和 LL 阴性对照婴儿，HL-ASD 组在 6 个月时的认知能力没有差异，但在 12 个月大时认知能力显着降低。误差线表示平均值的标准误差。

皮层下大脑生长轨迹
在 ASD 中，杏仁核在 6 到 24 个月之间生长更快，杏仁核在 12 个月时更大。

存在显着的组间交互作用（F=13.62, df=3, 562, p<0.0001），HL-ASD 组在 6 到 24 个月之间杏仁核的生长速度更快，例如到 12与所有其他组相比，HL-ASD 组的杏仁核体积明显更大（p<0.005，已校正），控制了年龄、性别和总脑容量。与所有其他组相比，ASD 组在 24 个月时继续具有更大的杏仁核体积（p<0.05，已校正）。性别对杏仁核有主要影响（p=0.02），但没有性别间的相互作用（p=0.11）。直接模型比较也用于比较嵌套模型的模型拟合，有和没有按年龄组交互项。使用拟合统计量 -2 对数似然，两个模型之间的差异（或“偏差”）为 39.62，2 = 39.62, df = 3, p<0.0001)，这与上面报道的 F 统计量的结果一致 (p<0.0001)，从而提供了收敛结果，表明年龄轨迹在组之间存在高度显着差异。图 2显示了 6 到 24 个月的杏仁核体积的组轨迹，模型调整组平均值（相对于 LL 阴性组）在每个时间点之间的百分比差异和效应大小，控制了年龄、性别和总脑体积。与 LL 阴性组相比，HL-ASD 组在 12 个月时杏仁核体积增大 5%（d=0.56），在 24 个月时增大 4%（d=0.40）。FXS 组与 HL 或 LL 阴性组没有显着差异。

图 2.患有或未患 ASD 的 ASD 可能性高或低的婴儿和患有脆性 X 综合征的婴儿在 6 至 24 个月期间杏仁核的生长

一种ASD=自闭症谱系障碍；FXS=脆性 X 综合征；HL-ASD=后来被诊断为 ASD 的高可能患 ASD 的婴儿；HL 阴性 = ASD 阴性的高可能性婴儿；LL 阴性 = 自闭症谱系障碍阴性的低可能性婴儿。患有 ASD 的婴儿在 6 至 24 个月期间杏仁核生长较快；与所有其他组相比，在 6 个月时没有组间差异，随后在 12 个月和 24 个月时 ASD 组的杏仁核体积显着增大；有显着的年龄组交互作用（p<0.0001）。模型调整的最小二乘均值图叠加在所有参与者的原始数据点上。最小二乘均值的百分比差异与 LL 阴性组有关。HL-ASD 组相对于 LL 阴性组的效应量：6 个月时 d=0.15；d=0。12 个月时为 56；d=0.40 在 24 个月。（请注意，LL 阴性（蓝色）和 HL 阴性（紫色）线是重叠的。）误差线表示平均值的标准误差。星号表示与所有其他组相比的 p 值（已校正）；ns=不显着。

*p<0.05。**p<0.005。

FXS 中尾状核增大 6 个月。

在控制年龄、性别和总脑体积的情况下，组对尾状核体积有显着的主效应（F=5.34, df=3, 559, p=0.001）。成对比较显示，与所有其他组相比，FXS 组在 6 至 24 个月的所有年龄都有较大的尾状核体积（p<0.0001，已校正）。性别对尾状核体积没有主要影响（p=0.19）。图 3显示了 6 至 24 个月尾状核体积的组轨迹，每个时间点模型调整组平均值（相对于 LL 阴性组）之间的百分比差异。FXS 组在 6 个月时尾状核体积增大 22% (d=2.12)，在 12 个月时尾状核体积增大 20% (d=2.04)，在 24 个月时尾状核体积增大 15% (d=1.49)。

图 3.发生或未发生 ASD 的 ASD 可能性高或低的婴儿和脆性 X 综合征婴儿在 6 至 24 个月的尾状体生长

一种ASD=自闭症谱系障碍；FXS=脆性 X 综合征；HL-ASD=后来被诊断为 ASD 的高可能患 ASD 的婴儿；HL 阴性 = ASD 阴性的高可能性婴儿；LL 阴性 = 自闭症谱系障碍阴性的低可能性婴儿。脆性 X 综合征婴儿在 6 至 24 个月的所有年龄都有较大的尾状核体积；组有显着的主效应（p=0.001）。模型调整的最小二乘均值图叠加在所有参与者的原始数据点上。最小二乘均值的百分比差异与 LL 阴性组有关。FXS 组相对于 LL 阴性组的效应量：6 个月时 d=2.12；12 个月时 d=2.04；d=1.49 在 24 个月。（请注意，LL 阴性（蓝色）和 HL 阴性（紫色）线是重叠的。) 误差线表示平均值的标准误差。星号表示与所有其他组相比的 p 值（已校正）。

***p<0.0001。

评估其他基底神经节结构的体积。

与尾状核中的发现一致，其他基底神经节结构（苍白球和壳核）在 FXS 组中也显着扩大。苍白球组显示出显着的主效应（p<0.0001），FXS 组在 6 个月（p<0.0001，已校正；与 LL 阴性组相比大 19%）、12 个月（p <0.0001，校正；增加 17%）和 24 个月（p<0.005，校正；增加 10%）。在线补充中的图 S2说明了 6 到 24 个月苍白球体积的组轨迹，每个时间点模型调整组平均值（相对于 LL 阴性组）之间的百分比差异。性别对苍白球有主要影响（p=0.02），但没有性别间的相互作用（p=0.33）。壳核也表现出显着的组主效应（p<0.0001），FXS 组在 6 个月（p=0.005，已校正；与 LL 阴性组相比大 8%）和 12 个月（p <0.005，已修正；大 7%）。性别对壳核没有主要影响（p=0.17）。在线补充中的图 S3说明了 6 到 24 个月的壳核体积组轨迹。

ASD 或 FXS 组之间的丘脑体积没有差异。

我们包括对丘脑的分析，作为额外的皮层下结构作为对照。在控制年龄、性别和大脑总体积的情况下，丘脑体积（组的主效应，p = 0.30）在组间没有显着差异。性别对丘脑有主要影响（p=0.0005），但没有性别间的相互作用（p=0.52）。在线补充中的图 S4说明了 6 到 24 个月的丘脑体积组轨迹。

脑行为协会

鉴于大量文献支持杏仁核在社会行为发展中的作用），我们检验了 ASD 组杏仁核生长率与后来的社会缺陷（通过 ADOS 社会影响校准严重性评分测量）相关的假设。诊断时间。回归分析表明，HL-ASD 组在 6 到 12 个月之间更快的杏仁核生长速度与 24 个月时更大的社会缺陷相关（F=11.57, df=1, 31, R 2 =0.272, r=0.52, p= 0.002) (图 4A )，但在 ADOS (F=1.56, df=1, 31, R 2 =0.048, r=0.22, p=0.22) (图 4B ) 或 RBS-上都没有受限和重复的行为R (F=0.02, df=1, 24, R 2=0.001，r=0.095，p=0.87）。即使模型控制了 6 到 12 个月间大脑总体积的增长率，6 个月和 12 个月杏仁核生长与 24 个月社会缺陷之间的关联仍然非常显着（p=0.002）。总的来说，这些结果表明，杏仁核的生长，超出了整体大脑的生长，与社会缺陷特别相关。与杏仁核生长率的行为关联在 FXS 组中不显着（所有 p 值 >0.57）（尽管该分析受限于 8 名 FXS 个体，他们在两个时间点都有成像数据和 24 个月时的必要行为数据）。

图 4. ASD 婴儿 6 至 12 个月杏仁核生长与社交缺陷以及 24 个月时受限和重复行为之间的关系a

ASD=自闭症谱系障碍。ASD 组在 6 到 12 个月之间更快的杏仁核生长速度与 24 个月时更大的社会缺陷相关（基于自闭症诊断观察计划 [ADOS] 社会影响校准严重性评分；面板 A），但在24 个月（基于 ADOS 受限、重复行为校准严重性评分；面板 B）。

其次，我们检验了先验假设，即患有 FXS 的婴儿的尾状核增大与后来的重复行为相关，这是基于之前的发现，即患有 FXS 的学龄前儿童的尾状核增大与重复行为相关。在 FXS 组中，12 个月时的尾状核体积（FXS 扫描次数最多的时间点）与 24 个月时 RBS-R 上更多的重复行为显着相关（F=5.66, df=1, 10, R 2 =0.361, r=0.60, p=0.04) (图 5 )。这种关联在 HL-ASD 组中不显着（F=0.22, df=1, 29, R 2 =0.007, r=0.09, p=0.64）。

图 5.脆性 X 综合征婴儿 12 个月尾状核体积与 24 个月重复行为之间的关系a

a在患有脆性 X 综合征 (FXS) 的婴儿中，12 个月时尾状核增大与 24 个月时更多的重复行为相关（基于重复行为量表修订版，RBS-R 的总分）。

讨论

这项研究的结果表明，在两种具有重叠行为表型的神经发育障碍中，大脑和行为发育的时间和模式存在显着差异。值得注意的是，FXS 的大脑和行为变化从 6 个月大开始出现并持续到 24 个月。相比之下，自闭症谱系障碍特征在生命的前 2 年发生变化，从 6 个月时相对典型的大脑和行为发展时期开始（这与本研究中的数据以及之前的研究中的数据一致），在后来发展为自闭症的婴儿中，在这个年轻的时候表现出相对完整的认知和行为。杏仁核在 6 到 12 个月之间的增长速度加快发生在可诊断为自闭症的社会缺陷出现之前 )，而且早在 ASD 症状巩固为可诊断综合征的典型年龄之前。自闭症患者大脑和行为的逐渐发生变化，而不是 FXS，表明了导致自闭症的级联大脑变化的年龄和疾病特异性模式。更具体地说，在 ASD 中，我们观察到杏仁核的出生后早期增长率增加，这是一种通常与 ASD 的社会方面有关的大脑结构，发生在 ASD 中定义的社会缺陷巩固之前，而相比之下，在 FXS 中，我们注意到尾状核较早开始扩大（与其他基底神经节结构中的发现一致），它在婴儿期保持稳定——与 FXS 中认知缺陷的时间模式相似，这种模式在 6 个月大时就很明显，并且没有显示出与后来符合 ASD 标准的婴儿所观察到的相同程度的随时间下降。目前的研究结果增加了越来越多的证据表明 ASD 的发病发生在出生后早期，在症状前时期之后，当定义特征尚未巩固为通常在以后观察到的完整的、临床定义的综合征时。

早期杏仁核过度生长特定时间的潜在细胞和发育过程及其与 ASD 中新出现的社会缺陷的关系

我们的研究结果确定了自闭症儿童杏仁核体积扩大的长期观察的开始并定义了随后的早期发展。从 6 个月到 12 个月大的杏仁核体积增长速度增加的具体时间提出了一个问题，即哪些细胞和发育过程可能发生在这种体积过度增长的基础上。ASD 的死后组织学证据表明儿童早期杏仁核神经元过多（在许多自闭症儿童中已经确定杏仁核增大的年龄），这表明 ASD 患者的出生后早期细胞生长可能失调。过量的神经元产生会引发一连串的变化，例如树突树枝状化增加，导致杏仁核扩大，杏仁核神经元与其他大脑区域之间的功能障碍沟通，以及临床损害。在生命的第一年，随着树突与神经元建立突触连接，会发生剧烈的树突生长和突触形成。因此，在 ASD 生命的第一年，杏仁核中更多的神经元可能会导致更大的树突体积和密度。事实上，ASD 的尸检研究报告称杏仁核神经元过多并增加杏仁核中的树突棘密度。

先前的研究表明，杏仁核中的神经元以经验依赖的方式成熟，这增加了 ASD 中杏仁核神经元过度产生和树突棘密度增加可能与活动改变有关的可能性。杏仁核神经元的依赖成熟。在正常大脑发育的第一年，突触竞争神经生长因子以求生存：不活跃的神经连接以依赖于活动的方式被修剪，从而形成神经元之间有效突触连接的功能网络。然而，新出现的证据表明，发生自闭症的婴儿的感觉（尤其是视觉）处理可能不同，在出生后早期，突触修剪由感觉输入驱动。如果有多余的神经元，并且由于不进行有效的活动依赖性突触修剪，树突会以失调的方式生长)，这可能导致杏仁核体积增大和信号传输异常。然后预计这种改变的生长模式将导致杏仁核功能的改变和与支持感觉功能的大脑区域的连接改变，从而导致社交缺陷。杏仁核对于解释来自环境的显着线索至关重要，它可以协调多个大脑区域以检测威胁并准备适当的反应：视觉系统检测刺激，梭状回用于面部处理，眶额皮质用于启动目标导向的动作. 杏仁核、视觉系统、梭状回和眶额皮质之间存在直接的解剖和功能联系，所有这些都已被证明在患有 ASD 的幼儿中被破坏。

在 6 至 12 个月大的杏仁核生长增加期间，我们观察到在同一样本中后来发展为 ASD 的婴儿枕叶皮质的表面积同时过度扩张和异常的视觉定向。杏仁核和视觉皮层的异常生长，在时间上也与异常的视觉定向有关，可能代表视觉和注意力区域与杏仁核之间的异常反馈回路。感觉体验的改变可能会导致杏仁核肥大，并改变影响感觉和社会处理系统的杏仁核回路。McEwen 提出的杏仁核压力模型，假设杏仁核的肥大可能是由压力引起的。杏仁核刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）系统和应激反应：感觉信息进入基底外侧杏仁核并传递给中央核中的神经元，当中央核中的神经元被激活时，就会出现应激反应。杏仁核通过提高警觉性或警觉性唤起战斗或逃跑反应来调节 HPA 轴。杏仁核参与编码情绪和痛苦事件的记忆，因此恐惧、痛苦的经历可以迅速形成并持续很长时间。杏仁核中的神经元学会对与恐惧和痛苦相关的刺激做出反应，这有助于识别未来类似的恐惧刺激，然后引发恐惧反应。。例如，杏仁核的过度活动与焦虑症和自闭症有关。在自闭症中，有证据表明后来发展为自闭症的婴儿具有更多的反应性气质，这已被证明是后来焦虑的前兆。异常的视觉处理和非典型的感觉体验可能会导致自闭症婴儿的痛苦和焦虑，因为他们的感觉体验发生了改变。这种早期压力可能会导致杏仁核的高反应性、HPA 活性的增加和杏仁核的肥大。

杏仁核与顶叶和枕叶联合皮层协同工作以调节视觉注意，这样，这种注意网络和相关视觉区域（例如枕中皮层）的发育受到干扰可能会影响重要社交的正常发育。行为（例如，社交注视、解释他人的意图和动作，以及感知自己与周围环境之间的空间关系。这可能导致自闭症社交缺陷的关键技能功能障碍，包括眼神交流、对名字的反应和共同关注。例如，共同注意力包括一组支持语言和社会交流发展的重要技能：孩子需要进行眼神交流，跟随另一个人的目光注视，并引导和协调注意力以分享视觉体验。联合注意力障碍可能与低层次感知过程的缺陷有关，例如面部处理、视觉定向和注意力，以及解释他人的行为。事实上，沉等人。报道称，患有 ASD 的学龄前儿童的杏仁核和对社会交流很重要的区域之间的功能连接发生了改变，包括内侧前额叶皮层 (mPFC)；这种改变的杏仁核-mPFC 连通性与 ASD 中更严重的社会缺陷相关。mPFC 通过向杏仁核提供上下文和经验输入来调节由杏仁核触发的情绪反应，而杏仁核又使用这些信息来解释社会刺激并准备行为和情绪反应。自闭症儿童杏仁核和 mPFC 的异常功能与杏仁核对面部的过度反应有关、社会奖励和社会动机的改变，并增加 ASD 的严重程度。本研究表明，ASD 患者出生后第一年杏仁核生长增加与后来的社会缺陷有关。虽然这与上述关于杏仁核在社会行为中的作用的文献一致，但这一特定的大脑行为发现值得在目前正在进行的 HL 婴儿的独立样本中复制。

ASD 中杏仁核生长的增加也可能与生命最初几年的神经炎症有关。小胶质细胞在应对神经炎症和神经元损伤方面发挥着重要作用。静息小胶质细胞的特点是细胞体小，突起长而细；但是当小胶质细胞响应免疫挑战而被激活时，它们的数量很容易增加，它们的突起变厚，细胞体膨胀到正常体积的两到四倍，同时迅速移动到小胶质细胞相互作用的感染部位用神经元来对抗感染。自闭症的尸检研究表明，杏仁核中小胶质细胞的数量和大小都过度激活。在生命的第一年，杏仁核大小的增加可能反映了 1）小胶质细胞在对杏仁核神经元过度增殖的炎症反应中被激活（并且数量和大小增加），这两者都会导致早期杏仁核增大；或 2) 在对其他一些出生后神经炎症损伤的继发性反应中，小胶质细胞的数量和大小增加。

什么是 FXS 尾状扩大及其与重复行为的关系的基础？

导致 FXS的FMR1突变导致神经元中表达的蛋白质 FMRP 的产生减少。FMRP 与各种 mRNA 结合，在神经发育和突触可塑性中起着至关重要的作用。体视学分析表明，FMRP 在尾状核和其他基底神经节结构中高度表达，并涉及多个神经元过程：细胞核、细胞质、树突和树突棘。FMRP 的中断可能导致任何数量的产前和产后早期事件导致尾状体体积增加：神经元数量增加、神经元大小增加、细胞堆积密度降低、神经细胞增加、突触修剪减少以及树突棘的体积和密度增加。

以前的研究已经确定了重复行为的特定回路机制，其中 D 1受体调节尾状核、苍白球、丘脑和皮质之间的特定回路，可以增加重复行为。这些区域的兴奋/抑制活动失衡（即兴奋性神经元活动增加，抑制性神经元活动减少）可导致感觉功能障碍。例如，基底神经节系统的直接和间接通路之间的活动失衡——降低 D 2活性（导致抑制减少）或增加 D 1活性（导致兴奋增加）——导致兴奋性增加和更多重复行为。皮质-纹状体-丘脑-皮质回路是许多神经发育障碍的行为特征的基础，包括运动刻板印象、强迫和仪式行为、非典型奖赏处理和感觉功能障碍。丁、冯的作品表明特定的电路和行为域具有不同的关键时期，因此在可塑性时期具有特定的干预窗口。例如，与社交行为相比，上述纹状体回路具有更大的可塑性和更长且更晚的治疗重复行为的治疗窗口。这提高了识别尾状核增大的病理生理机制可能导致针对 FXS 重复行为的靶向治疗的潜力。

结论

6 到 12 个月大的杏仁核生长发生在一系列级联的大脑和行为变化期间，这些变化先于并导致 ASD。早期异常杏仁核生长与继续发展为 ASD 的婴儿的感觉运动和注意力问题同时发生，同时与视觉皮层中皮质表面积的过度扩张同时发生。它提出了视觉注意力缺陷是否可能导致体验改变的可能性，随后会出现活动依赖性突触修剪缺陷和杏仁核过度生长。此外，ASD 和 FXS 之间在认知缺陷发作方面的鲜明对比强调了 ASD 是婴儿期认知功能早期和逐渐衰退的疾病。这突出了研究下降之前的时期和随后的大脑变化的重要性，并提出了症状前检测和干预的重要性。最后，研究结果表明早期干预的潜在目标（例如，依赖经验的发育或神经炎症）可能会改变婴儿期的这种发育级联。

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自闭症和脆性 X 综合征中的皮层下大脑发育

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